【摘 要】
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研究背景:经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后,造成的局部氧化应激,炎症反应可导致内皮细胞受损、中膜血管平滑肌细胞异常增生和外膜血管成纤维细胞增殖活化,从而导致血管内膜增厚,血管壁收缩增强,引发术后血管重塑。天然药物姜黄素是从中药姜黄的根茎中提取出来的一种脂溶性酚类色素,具有抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化等多重心血管效应,血管内皮中的一氧化氮（NO）是由内皮型一氧化氮合酶产生的,对于调控血管张力和通透
【基金项目】
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国家自然科学基金（31671025）；
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研究背景:经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后,造成的局部氧化应激,炎症反应可导致内皮细胞受损、中膜血管平滑肌细胞异常增生和外膜血管成纤维细胞增殖活化,从而导致血管内膜增厚,血管壁收缩增强,引发术后血管重塑。天然药物姜黄素是从中药姜黄的根茎中提取出来的一种脂溶性酚类色素,具有抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化等多重心血管效应,血管内皮中的一氧化氮（NO）是由内皮型一氧化氮合酶产生的,对于调控血管张力和通透性有重要意义,这启发我们设计并且合成出稳定释放两者的水凝胶,它将在血管再内皮化延迟,内膜增生和收缩性重塑等病理过程中起到治疗作用并且改善血管再狭窄情况。研究目的:1、制备一种可以稳定释放姜黄素和NO的姜黄素-NO水凝胶。2、探讨它对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）,人血管平滑肌细胞（HVSMCs）,人脑血管外膜成纤维细胞（HBVAFs）三种细胞以及大鼠颈动脉球囊损伤后血管再狭窄的治疗作用及相关机制。研究方法:1、水凝胶制备与表征鉴定:应用多肽固相合成法合成了 NO多肽化合物,应用物理包埋姜黄素的方法制备了 Cur-NO-Gel,使用小分子高分辨质谱及氢谱和其他相关实验确定了材料的表征。2、细胞实验:使用CCK8测定Cur-NO-Gel对人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells,HUVECs）,人血管平滑肌细胞（Human vascular smooth muscle cells,HVSMCs）,人脑血管外膜成纤维（Human cerebral vascular adventitial fibroblasts,HBVAFs）细胞活力的影响,Tunel染色检测细胞凋亡水平,荧光探针检测细胞活性氧（ROS）水平,Calcein-AM/PI活死细胞荧光双染实验检测Cur-NO-Gel对细胞毒性的影响;采用EdU染色测定细胞增殖水平,划痕实验评估Cur-NO-Gel对上述三种细胞迁移能力的影响,蛋白印迹法测定收缩表型α-SMA（α-平滑肌肌动蛋白）和增殖表型OPN（骨桥蛋白）的表达水平,通过共聚焦显微镜定位相关蛋白表达。3、动物实验:应用苏木精/伊红（HE）染色对血管进行形态学分析;采用免疫组织化学染色测定大鼠颈动脉组织CD31（内皮细胞增殖抗原）、PCNA（增殖细胞核抗原）、α-SMA、OPN的表达水平;使用天狼猩红染色评估外膜胶原沉积水平。研究结果:1、成功制备了稳定释放姜黄素和NO的Cur-NO-Gel。2、细胞实验:Cur-NO-Gel组氧化应激损伤的HUVECs活力受到保护,凋亡水平下降,活性氧（ROS）水平降低,迁移能力提高。Cur-NO-Gel组HVSMCs细胞活力受到抑制,OPN蛋白表达减少,α-SMA表达升高。细胞迁移面积百分比降低。Cur-NO-Gel组HBVAFs细胞活力受到抑制,EdU染色阳性细胞减少,α-SMA表达减少。3、动物实验:Cur-NO-Gel组血管组织管腔面积增大、CD31表达升高,PCNA,OPN蛋白减少,α-SMA蛋白表达升高,胶原含量减少。研究结论:上述研究结果表明,成功构建了稳定释放姜黄素和NO的姜黄素-NO水凝胶体系,Cur-NO-Gel对氧化应激损伤的HUVECs的活力具有保护作用,其机制可能与抑制HUVECs炎症和凋亡,促进HUVECs增殖有关;Cur-NO-Gel对HVSMCs的增殖和迁移有抑制作用,其机制可能与抑制HVSMCs表型转化有关;Cur-NO-Gel抑制HBVAFs增殖和迁移,其机制可能与抑制HBVAFs向肌成纤维细胞转化有关;Cur-NO-Gel对大鼠颈动脉球囊损伤后血管再狭窄具有抑制作用,这可能与Cur-NO-Gel促进球囊损伤后血管适应性重塑及再内皮化有关。
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