丙型肝炎病毒(HCV)是人类的重要病原体，能够通过逃逸宿主的免疫防御系统来建立持续性感染，并导致肝硬化和肝癌的发生。在体外细胞培养模型中的研究发现，两个不同的模式识别受体RIG-Ⅰ和TLR3可以识别HCV的病原体相关分子模式并激活固有免疫反应。然而，HCV可以通过其编码的蛋白抑制固有免疫反应中的关键蛋白而逃逸免疫防御系统。本论文的重点在于研究在宿主与病毒相互作用的过程中，HCV自然感染条件下识别病毒的模式识别受体以及HCV阻断固有免疫反应的新机制。　　在肝细胞中转染HCV基因组的3UTR可以被宿主蛋白RIG-Ⅰ识别并激活干扰素反应。但RIG-Ⅰ在HCV感染过程中识别HCV3UTR从未被证明过。HCV编码的NS3-4A蛋白酶可以切割RIG-Ⅰ和TLR3介导的固有免疫信号通路中两个关键的衔接蛋白MAVS和TRIF来逃逸宿主固有免疫反应，这导致了HCV在体外细胞模型中感染并不能诱导可检测的干扰素反应。这也让我们很难去研究HCV如何在感染过程中诱导固有免疫反应，包括感染过程中识别HCV的模式识别受体。本论文的研究的目标之一就是去鉴定HCV感染过程中识别HCV并诱导干扰素反应的模式识别受体。我们构建了能够拮抗HCV NS3-4A蛋白酶切割的突变型MAVS的Huh-7稳转细胞系。HCV感染该突变型MAVS稳转细胞系可激活干扰素信号通路。接着我们又构建了能够拮抗HCV NS3-4A蛋白酶切割的突变型MAVS的Huh-7.5.1稳转细胞系。尽管该细胞系中RIG-Ⅰ由于发生了点突变而导致功能缺陷，但HCV在该细胞中感染仍然诱导了干扰素反应，说明HCV在感染条件下诱导固有免疫反应并不依赖RIG-Ⅰ。通过进一步的基因沉默和基因敲除实验，我们发现RLR解旋酶家族的另一个成员MDA5在HCV感染诱导的固有免疫反应的整个过程中必不可少，而RIG-Ⅰ则可能只是在感染早期发挥了一定的作用。MDA5是识别HCV感染诱导固有免疫反应的关键病原体模式识别受体。本研究为探讨宿主如何识别HCV来启动先天免疫提供了新的研究模型，发现了HCV感染过程中的真正的模式识别受体。　　在HCV感染过程中，除了NS3-4A蛋白酶，HCV也许还有其它蛋白通过不同的机制抑制固有免疫来帮助病毒建立持续性感染。本论文的研究目标之二就是去寻找NS3-4A蛋白酶之外的HCV逃逸固有免疫反应的机制。通过对HCV所有编码蛋白的筛选，我们发现另一个HCV编码的蛋白NS4B也能阻断RLR介导的干扰素反应。机制研究发现NS4B蛋白通过作用于STING而阻断STING和TBK1的相互作用来抑制RLR介导的固有免疫反应。而HCV病原体相关分子模式也可以激活TLR3介导的固有免疫反应，NS4B也可以通过同样的机制阻断TLR3信号通路。我们的试验结果表明NS4B确实抑制了Long poly(I∶C)激活的TLR3介导的固有免疫反应。然而我们有发现STING对于TLR3介导的固有免疫反应不是必需的，NS4B是通过作用于其它的靶点发挥作用。进一步的研究表明NS4B作用于TRIF，导致TRIF蛋白表达水平显著减少，我们需要更多的数据来证明该现象。然而，与以往的报道不一致的是，我们发现NS3-4A蛋白酶并不能抑制TLR3介导的干扰素反应。HCV在感染过程中导致的TRIF蛋白的减少可能是通过HCV NS4B发挥了作用，而不是通过NS3-4A切割导致的。本研究发现了HCV NS4B同时对RLR和TLR信号通路的阻断，表明了NS4B在帮助病毒抑制固有免疫来建立持续性感染过程中的重要作用。　　在宿主与病毒的相互作用过程中，宿主如何识别感染的病毒以及病毒如何逆转宿主的固有免疫反应对于我们理解宿主的抗病毒免疫和病毒成功建立的持续性感染非常重要。本研究以HCV自然感染为前提，发现了近几年来一直被本领域的研究者所忽略的识别HCV的真正的模式识别受体。同时也发现了HCV逃逸固有免疫反应的新机制。这些发现为我们理解宿主与HCV的相互作用提供了新的切入点。