2型糖尿病(T2DM)是一种以高血糖、葡萄糖耐量异常、高胰岛素血症和脂质紊乱为特点的慢性疾病。世界卫生组织估计到2025年T2DM的人数将增加到3亿。噻唑烷二酮类化合物(TZDs)可通过激活过氧化物增殖激活受体γ(PPARγ)控制血糖和增加胰岛素敏感性，例如吡格列酮和罗格列酮。然而他们对脂质紊乱无明显作用，并且增加T2DM患者脂肪堆积和体重。另一方面，贝特类化合物如非诺贝特等可以很好的降低甘油三酯(TG)和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，贝特类药物主要激活PPARα而发挥作用。因此PPARα和PPARγ激动剂都有益于T2DM病人。 PPARs属于核受体超家族，参与脂质调节、脂肪生成和血糖控制。共有三种亚型：α、δ(β)和γ。其中PPARα主要表达在肝脏，负责参与游离脂肪酸(FFA)氧化相关基因的转录；PPARγ主要表达在白色脂肪组织，参与脂防酸摄取和脂肪储存的基因的转录。在骨骼肌PPARα和PPARγ都有表达，只不过表达量低。 导致T2DM病人致死和致残的主要原因是其并发症如心血管疾病。因此，研究和开发既可以治疗高血糖又可以改善脂质紊乱的药物很重要。理论上，PPARα／γ双激动剂可以很好的改善T2DM患者的糖脂代谢紊乱如高血糖，胰岛素抵抗，脂质紊乱。本论文的研究目的就是评价一个新的PPARα／γ双激动剂对MSG肥胖大鼠和自发性2型糖尿病KKA~y小鼠的胰岛素抵抗和脂质紊乱的改善作用，并对其机制进行研究。 第一部分：PPARα／γ双激动剂西格列羧的体外研究 通过报告基因分析实验，西格列羧可激活PPARα和PPARγ，它的PPARγ激活作用小于罗格列酮而大于吡格列酮；PPARα的激活作用强于罗格列酮、吡格列酮，也强于选择性PPARα激动剂WY14643。我们还发现西格列羧促进小鼠前脂肪细胞的分化和HepG2的葡萄糖转运。这些结果都提示了西格列羧在体内可能改善胰岛素抵抗、脂质紊乱和高血糖。