siRNA设计及其沉默效率预测方法研究

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新型冠状病毒,是一种高致病性新型冠状病毒,首次在中国武汉发现。随后,新冠病毒在全球范围内迅速传播,成为一种全球大流行。在2020年3月13日之前,没有疫苗和有效的独特临床药物可用于新冠病毒的治疗。RNA干扰技术是一种针对m RNA的基因沉默技术,可以有效地对RNA病毒造成损伤。在这里,我们提出了一种新的高效小干扰核糖核酸(siRNA)设计方法,称为多重规则智能方法(MRI方法),以提出治疗新冠肺炎的新方案。具体来说,本研究提出了一个新的关于siRNA沉默效率的模型——基础偏好和热力学特征模型(BPTC模型)和一个新的指标——siRNA扩展规则指标(SER指标)。SER指标用于筛选高效的siRNA,并滤除作为MRI方法一部分的难以生效或合成的siRNA。该指标在相同情况下比传统的统计指标更加稳健和高效。为了沉默新型冠状病毒用于入侵细胞的刺突蛋白,本研究进一步提出了MRI方法来寻找新型冠状病毒S基因上的高效siRNA候选物。此外,为了更准确地预测siRNA沉默效率,我们提出了一种稳健的深度卷积神经网络模型Deep_siRNA。采用文献调研法对新冠病毒、RNAi的作用机理、siRNA的主流的设计方法等领域的研究现状进行综述,并对相关的理论及方法进行介绍。受机器学习中的集成学习思想的启发,结合当前研究现状及已有的理论方法,本文提出一种用于新冠病毒的设计方法MRI。此外,我们首次创新性地提出使用深度卷积神经网络来学习m RNA和siRNA之间的相互作用对RNAi的影响,用于siRNA沉默效率的预测。本研究的结果如下:(1)根据分析结果,用MRI方法设计的候选siRNAs的预测干扰效率平均值与主流的siRNA设计算法相当。(2)此外,MRI方法确保设计的siRNAs与人类基因有三个以上的碱基错配,从而避免沉默正常的人类基因。这是其他主流方法所没有考虑到的。(3)这项研究是将RNAi疗法应用于新冠肺炎治疗的早期研究之一。因此我们通过MRI方法获得了5个易于起效或合成、对人体更安全的候选高效siRNAs,为新冠肺炎的治疗提供了一种新的更安全、剂量小、药效长的解决方案。(4)mRNA信息和siRNA信息的融合使深度卷积神经网络模型的性能提高了5.75%,这表明我们的想法带来了显著的改进。(5)同时,通过比较,我们的模型在多个siRNA独立数据集上优于当前主流的siRNA干扰效率预测算法,表现出很强的鲁棒性。本研究的结论如下:(1)与已有研究相比,本研究提出了一种新的关于siRNA沉默效率的数学模型——BPTC模型,一种在总结高效siRNA特征性质的方法中提取规则的基于BPTC模型高效筛选高效siRNA新的指标SER,以及一种用于高效设计siRNA的高效方法——MRI方法,该方法利用SER指标有效过滤掉难以生效或合成的候选siRNA。也就是说,SER指标是MRI方法的一部分。此外,本研究使用MRI方法成功设计了五个潜在有效的siRNAs。本研究的发现为后续治疗新冠肺炎的RNAi的研发提供了有效的支持。(2)此外,我们创新性地提出一种稳健的用于siRNA沉默效率预测的深度卷积神经网络模型Deep_siRNA。
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