随着难溶性药物在新药中占比日渐升高,提高难溶性药物的水溶性已成为制药业面临的重大挑战,其中,对于构建过饱和递药系统的兴趣也愈渐浓厚。本课题以Ⅱ型糖尿病治疗药盐酸吡格列酮（PGH）为模型药物,通过处方前期分析结果充分探究其溶出及对应的晶态变化性质,并利用上述结果选用对应的功能化辅料并初步探究辅料抑晶增溶机制,同时通过固体分散技术筛选PGH pH非依赖性过饱和递药系统的最优处方,进而利用静电喷雾技术设计并构建该体系,以达到体系性能优化的目的,并对该体系体内外性质进行评价。第一部分综述本部分首先对静电喷雾技术的基本原理及其在制药领域的应用及优势进行了综述,提出静电喷雾技术最大的优势及未来的技术前景在于立足模式设计构建功能与结构一体化的复杂递药系统。同时,对近年来颇受关注的过饱和递药系统进行了背景及构建思路的介绍,并提出本课题整体构思的两条主线,其一是通过对模型药物盐酸吡格列酮过饱递药系统的构建提出此类递药系统处方筛选及制备的模式及方向;其二则是通过静电喷雾技术的引入解决过饱和递药系统构建过程中出现的实际问题,进一步展现静喷技术在制药领域的应用优势。第二部分处方前期研究本部分建立了盐酸吡格列酮高效液相色谱体外分析方法,并进行了方法学验证,试验结果表明,该方法专属性好,精密度高,药物在不同介质中出峰时间一致,且空白辅料对其检测无干扰。在0.5⁵0μg/mL范围内线性良好;检测限为17 ng/mL,定量限为43 ng/mL。盐酸吡格列酮溶解性质考察结果表明其溶解度呈高度的pH依赖性。通过体外溶出试验证明盐酸吡格列酮具有极强的pH依赖溶出性质,在酸碱性介质中达平台时累积释药率差异几乎可达100%,同时,通过偏振光显微镜与拉曼光谱的共同观测,证明盐酸吡格列酮在碱性介质中溶解度下降的同时伴随着晶型的快速变化。第三部分基于固体分散技术PGH过饱和递药系统的处方筛选与评价本部分利用体外抑晶试验明确了各候选辅料对于盐酸吡格列酮的抑晶效应,结果显示Soluplus^?在试验辅料中的抑晶性能最佳。同时,通过溶剂法制备了盐酸吡格列酮固体分散体,并通过单因素实验设计、响应面设计等筛选出最优处方,即Soluplus^?与药物比例为14.22:1,Eudragit^?L100-55与药物比例为7.92:1。体外溶出试验显示该过饱和递药系统具有pH非依赖释药特性,在6 h内,酸/碱性介质中的累积释药率均达到80%左右。第四部分基于静电喷雾模式设计构建PGH过饱和递药系统本部分在前期PGH过饱和递药系统处方筛选的基础上,通过将药物、Soluplus^?置于核层,肠溶材料Eudragit^?L100-55及缓释材料Eudragit^?RSPO置于壳层,利用静电喷雾技术成功制备了具有核壳结构的PGH静电喷雾微粒,体外溶出试验表明,该体系在前期制备的PGH固体分散体已达到的酸/碱介质中终点累积释药率一致的基础上,对于PGH在酸/碱中的突释现象有显著的改善。第五部分PGH过饱和递药系统辅料抑晶增溶机制研究本部分从辅料微环境pH调控性能、原辅料之间的相互作用等几方面对处方中辅料的抑晶增溶机制进行了考察。体外微环境pH调控性能考察试验表明,Eudragit^?L100-55具有一定的微环境pH调控作用。而由药辅在甲醇中混合体系的浑浊现象及其对应的粒径变化特性证明,基于两亲性聚合物Soluplus^?会形成自组装胶团,同时TEM结果表明其粒径在100²00 nm之间。红外光谱证明该自组装胶团的形成是基于酸/碱官能团的相互作用。XRD表征证明药物以非晶态形式存在于该体系中。第六部分PGH过饱和递药系统大鼠体内药动学研究本部分基于高效液相色谱法建立了盐酸吡格列酮体内分析方法,精密度、回收率RSD均小于5%,符合方法学要求。选取罗格列酮作为内标物,体内标曲在0.05²0μg/mL之间线性良好,检测限及定量限分别为73,177 ng/mL。大鼠体内药动学试验表明,PGH与市售制剂药动学参数无显著性差异,除消除半衰期外,PGH固体分散体（O-SD）其余药动学参数相比于原料药显著升高,相对生物利用度达177.89%,PGH静电喷雾SDDS（ESP）相比于PGH、PGH市售制剂及O-SD,t_1/2、MRT、C_max均显著增加,T_max延长,相对生物利用度与原料药相比为330.02%,与O-SD相比为185.53%。