【摘 要】
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S100A9是钙结合蛋白家族成员之一,主要表达于单核细胞和嗜中性粒细胞,参与了类风湿关节炎、银屑病性关节炎、肾小球肾炎、哮喘等多种疾病的炎症应答。有研究指出S100A9的表达丰度与哮喘的严重程度相关,本课题组的前期研究发现S100A9基因在哮喘气道组织中表达显著上调,但S100A9在哮喘发病中的作用机制还不十分明确。为进一步阐明S100A9在哮喘中的调控作用及机制,本研究利用CRISPR/Cas9
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S100A9是钙结合蛋白家族成员之一,主要表达于单核细胞和嗜中性粒细胞,参与了类风湿关节炎、银屑病性关节炎、肾小球肾炎、哮喘等多种疾病的炎症应答。有研究指出S100A9的表达丰度与哮喘的严重程度相关,本课题组的前期研究发现S100A9基因在哮喘气道组织中表达显著上调,但S100A9在哮喘发病中的作用机制还不十分明确。为进一步阐明S100A9在哮喘中的调控作用及机制,本研究利用CRISPR/Cas9技术制备了S100A9基因编辑小鼠,并以此为材料,研究了S100A9对小鼠哮喘炎症的调控作用及机制,获得如下结果:1.利用CRISPR/Cas9技术制备S100A9基因编辑小鼠。结果显示:设计的2对sg RNA成功敲除S100A9基因部分2,3外显子及内含子2共2492bp;S100A9基因表达谱分析结果表明S100A9在野生型小鼠肺及脾脏组织中表达较高,而在基因编辑小鼠肺及脾组织中未检测到S100A9有明显表达,表明S100A9基因被成功敲除;经过测交繁殖获得稳定遗传S100A9基因功能缺失小鼠。2.通过OVA激发的小鼠哮喘模型,探讨S100A9对哮喘炎症的调控作用。S100A9基因转录和蛋白水平的检测结果表明S100A9在哮喘小鼠肺组织中的表达显著上调,表明S100A9可能在哮喘发生中发挥了调控的作用。肺组织病理切片分析结果表明S100A9功能的缺失能显著增强小鼠气道炎性细胞浸润、气道壁重塑。肺功能检测结果表明S100A9功能的缺失显著增加小鼠气道阻力。肺泡灌洗液炎性细胞计数及炎症因子检测结果表明S100A9功能缺失的哮喘小鼠嗜酸性粒细胞水平显著增加,IL-1β、TNF-α、i NOS等炎症因子的水平显著增加,而IL-10的水平显著下降。3.S100A9功能缺失引起哮喘气道炎症加重的机理初步研究。结果表明:S100A9功能的缺失引起哮喘小鼠RAGE、TLR4等S100A9受体表达显著上调;进一步的炎症通路相关蛋白检测结果表明S100A9功能缺失小鼠NF-κB、MAPK磷酸化水平显著增加。以上结果表明S100A9通过影响NF-κB、MAPK等炎症通路的激活,从而在抑制哮喘气道炎症、气道重塑及气道高反应性中发挥调节作用,而该基因的功能缺失则能增强炎症应答并加重哮喘。上述研究结果将为以S100A9为靶点开发哮喘治疗药物提供新的思路和素材。
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