第一部分:肥厚型梗阻性心肌病合并房颤病因学的实验研究实验目的:本课题研究HOCM合并AF患者心房组织及室间隔心肌中胶原含量、纤维化情况,以及与CTGF、mTOR及P4Hα表达情况的相关性。观察mTOR蛋白在HOCM合并AF中的表达情况,探索P4Hα在HOCM合并AF发病中的作用。并近一步研究CTGF在HOCM患者AF发生中的意义,初步探讨HOCM合并AF发病中纤维化所致病理性重塑的机制。研究方法:选择HOCM合并AF行Morrow术中切除的心肌组织标本15例为实验组(HOCM&AF),倾向性匹配单纯HOCM患者术中组织标本15例为对照组(HOCM)。HE染色和Masson染色检测两组心房组织的一般情况及胶原含量。免疫组化方法及蛋白印迹(western blot)法检测心房壁中CTGF、mTOR及P4Hα的表达情况并比较其平均光密度结果。应用实时PCR的方法检测两组标本中CTGF、mTOR及P4Hα的mRNA表达水平并进行比较。分析CTGF、mTOR及P4Hα蛋白表达与纤维化情况的相关性。实验结果:组织学结果表明:与对照组标本比较,实验组标本胶原纤维增生明显,排列紊乱,分布不均。免疫组化结果表明:实验组CTGF在心房壁各层均有表达,表达量明显增加,对照组表达量少(P<0.01)。实验组mTOR蛋白在心房壁中各层均有表达,且蛋白表达量比对照组多,两者具有明显差异(P<0.01)。实验组P4Hα在心房壁中各层均有表达,较对照组中表达量多(P=0.001)。Western blot结果显示:实验组CTGF、mTOR、P4Hα的蛋白表达量均高于对照组,差异具有统计学意义(均P<0.01)。CTGF、mTOR及P4Hα的mRNA表达与蛋白结果一致,实验组中的mRNA水平均较对照组高表达(均P<0.01)。相关性分析表明:CTGF平均光密度与胶原表达量呈正相关(r=0.738,P<0.01);mTOR的表达与胶原的表达也呈正相关(r=0.614,P<0.01);分析mTOR表达量与CTGF的关系发现二者存在正相关(r=0.64,P<0.01);P4Hα的表达与胶原的表达呈正相关(r=0.838,P<0.01)。分析室间隔心肌的组织学结果表明:两组室间隔心肌胶原含量均高于正常情况,实验组纤维化情况高于对照组。研究结论:HCM合并AF的患者心房组织中CTGF及胶原的蛋白含量和mRNA水平是增加的,并且稳定胶原的酶类(P4Hα)表达也是增加的,进一步的实验结果表明CTGF可能通过PI3K/Akt/mToR信号通路起作用,提示CTGF等细胞因子及其信号通路在HCM合并房颤的发生发展过程中具有重要的作用,通过促进胶原的合成参与了 AF的发病,确切的作用机制需进一步的研究。第二部分(1)Morrow手术同期行mazeⅣ手术治疗肥厚型梗阻性心肌病合并房颤的临床疗效和风险因素分析研究目的总结肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)合并房颤(AF)的患者行改良扩大Morrow术时同期行改良迷宫(Cox-maze ⅣV)手术的处理策略及临床结果。方法回顾性分析2015年1月至2018年6月阜外医院成人外科七病房实施手术治疗的HOCM合并AF的患者43例,男性28例(28/43,65%),女性15例(15/43,35%),其中包括持续性房颤21例,阵发性房颤22例。术前出现胸闷症状者43例,胸痛症状者10例,晕厥史8例。年龄31-68(53.12±10.45)岁。电话或门诊随访房颤复发、患者症状、活动耐量改善情况(评分)、超声评估左室流出道压差(LVOTG)、收缩期二尖瓣前向运动(SAM)征、纽约心脏协会心功能分级(NYHA)及二尖瓣的结构和功能变化。结果所有患者均行改良扩大Morrow术联合Cox-maze Ⅳ手术(Morrow/Cox-mazeⅣV)。Cox-maze Ⅳ手术均为双极消融,其中14例为左房消融,29例为双房消融,所有患者均行左心耳切除术。围术期死亡2例,术后住院期间及出院时41例病人均为窦性心律。术后超声心动图提示:LVOTG、左心房直径、室间隔厚度与术前比较均明显减小或降低(均P<0.01);左室舒张末直径较术前明显增加,差异均有统计学意义(P<0.01);左室射血分数术后有所降低,但仍在正常值以上(P<0.01)。二尖瓣及三尖瓣反流程度较术前明显减轻(P<0.001),患者SAM征均消失。持续性房颤和阵发性房颤两组相比,左房消融多应用于阵发性房颤,双房消融多应用于持续性房颤,差异具有统计学意义(均P<0.01),合并二尖瓣成形术的例数上,阵发性房颤发生率高于持续性房颤,具有明显差异(P<0.01)。本组随访时间6-60个月,平均(21.88±12.09)个月,随访期间患者均无死亡、1例因心率慢安装永久起搏器,无再次手术患者,所有患者心功能分级均在Ⅰ、Ⅱ级。随访终点时窦性心率维持率为75.61%(31/41),经药物控制后窦性心率维持率为87.80%(36/41)。虽然持续性房颤患者复发率高于阵发性房颤,但在统计学上两者未见明显差异(P=0.13)。Cox分析结果表明:Cox-maze Ⅳ术后总的房颤1年免于复发率为82.1±6.2%,3年房颤免于复发率为71.8±7.7%。持续性房颤1年免于复发率为72.4±10.6%,阵发性房颤1年免于复发率为70.5±11.4%,两者没有明显差别(P=0.88)。Cox-maze Ⅳ术后应用药物控制后总的房颤1年免于复发率为89.7±4.9%,3年房颤免于复发率为83.3±7.7%。Cox-maze Ⅳ术后应用药物控制后持续性房颤1年免于复发率为84.2±8.4%,Cox-maze Ⅳ术后应用药物控制后阵发性房颤1年免于复发率为86.1±9.4%,两者没有明显差别(P=0.38)。单因素分析显示,房颤复发的危险因素为:术前吸烟史(OR=13.71,95%CI=1.24～152.15,P=0.003),术前左心房直径≥55mm(OR=4.69,95%CI=1.05～20.90,P=0.04),术后左心房直径增大≥50mm(OR=11.00,95%CI=1.48～81.61,P=0.02),术后左心室直径≥50mm(OR=7.81,95%CI=1.45～42.17,P=0.02),术后三尖瓣反流(OR=7.25,95%CI=1.43～36.69,P=0.02)。多因素分析表明:术后左心房直径增大≥50mm(OR=22.43,95%CI=1.50～335.02,P=0.02),术后左心室直径≥50mm(OR=33.35,95%CI=2.45～453.59,P=0.01)、术后左心室直径≥50mm(OR=33.35,95%CI=2.45～453.59,P=0.01)是房颤复发的独立危险因素。结论对于HOCM合并AF的患者行改良扩大Morrow术时同期行Cox-maze Ⅳ手术是安全有效的。术后窦性心律维持率可维持在满意水平,明显提高心功能分级和改善患者的生活质量及症状。AF复发后应用药物控制后提高窦性心率维持率,术后左心房直径增大和左心室直径增大是AF复发的独立危险因素。第二部分(2)肥厚型梗阻性心肌病合并冠状动脉疾病的临床疗效研究目的总结肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)合并冠状动脉粥样硬化性心脏病和心肌桥的患者行改良扩大Morrow术时同期冠状动脉旁路移植术(CABG)及心肌桥松解术的围术期处理策略及早期结果。方法回顾性分析2012年1月至2017年12月阜外医院住院二部实施手术治疗的HOCM合并冠心病的患者32例,合并心肌桥的患者36例。手术前后及随访期常规行心脏超声心动图、心电图及胸部X线片、核磁共振检查,评价心功能、左室流出道及二尖瓣的结构和功能变化。结果全组无术中死亡及术后30天内死亡。患者合并行CABG的分支包括前降支26例,对角支16例,回旋支8例,右冠状动脉11例。合并行CABG搭桥1支的患者15例,合并行CABG搭桥2支的患者5例,合并行CABG搭桥3支的患者12例,平均CABG支数(1.9±0.6)支。合并心肌桥松解术的患者心肌桥的位置为前降支的患者共34例,心肌桥的位置为后降支的患者为2例,心肌桥的长度范围7-50mm,平均长度为21.8±15.5mm。术后ICU时间1-13(4.1±2.8)天,术后住院时间6-30(12.6±5.5)天,术后未见严重并发症。术后左室流出道峰值压差,室间隔厚度与术前比较均明显降低(P<0.001)。术后二尖瓣反流程度较术前明显减轻(P<0.001),二尖瓣前向运动(SAM征)基本消失。本组术后随访6～68个月,平均(38.5±20.5)个月,随访患者症状均消失,心动能NYHA分级级别较术前降低Ⅰ～Ⅱ级,无远期死亡、并发症或再次手术。结论对于肥厚型梗阻性心肌病合并冠心病的患者行改良扩大Morrow术时同时行冠状动脉旁路移植术是安全的;对于部分肥厚型梗阻性心肌病合并心肌桥的患者行改良扩大Morrow术时同时行心肌桥松解术是安全的。可明显改善患者的生存率及症状,起到协同作用,不增加患者的手术并发症。