套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)是不可治愈的B细胞恶性肿瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的6%。MCL的特征是单克隆B细胞表面表达CD5、CD19、CD20和CD22,但不表达CD23,并伴有t(11；14)(q13；q32)易位,过表达cyclin D1。MCL是一种生物学和临床表现异质性疾病,20-30%的MCL患者含有白血病成分。大部分患者初诊时已到疾病中期,预后是所有B细胞淋巴瘤中最差的一种,中位生存期大概3-5年。尽管近年来MCL的治疗已取得很大进展,但MCL仍是一种不可治愈的疾病,肿瘤缓解持续时间较短,复发或难治性MCL的治疗仍然具有很大的挑战性。因此,新型治疗策略亟待研究,以此提高MCL患者的临床治疗效果。实验模型和一些MCL患者研究发现,疫苗为基础的免疫治疗经常能诱导较强的T细胞免疫应答。但是,目前为止,临床试验还未取得期待的效果。缺乏临床疗效可能和肿瘤及肿瘤微环境的抑制作用有关,但具体潜在的机制目前还不清楚。我们旨在研究B7家族协调刺激/抑制配体-B7-H1在MCL介导的免疫抑制中的作用。本课题研究结果发现,MCL细胞株和患者表达B7-H1。IL-10、干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)和Toll样受体4(Toll-like-receptor4, TLR4)的配体脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)能诱导MCL细胞株和患者B7-H1的表达。MCL表达的B7-H1抑制肿瘤细胞诱导的T细胞增殖,损伤抗原特异性T细胞免疫应答,使MCL耐受MCL反应性T细胞介导的细胞毒性杀伤作用。抗体阻断或使用小发卡(short hairpin RNA, shRNA)敲低MCL表达的B7-H1能增强T细胞免疫应答,并逆转肿瘤细胞对MCL反应性T细胞介导的杀伤作用的敏感性。另外,使用shRNA方法敲低MCL表达的B7-H1能够诱导更多的CD4+或CD8+记忆性效应T细胞,这类效应性T细胞高表达CD45RO、CD44和CD28,低表达CD45RA、CD62L和CD27。因此,本研究首次发现MCL表达的B7-H1抑制宿主抗肿瘤免疫应答反应,靶向肿瘤细胞表达的B7-H1可能成为提高MCL患者免疫治疗效果的新靶点。外界抗原入侵机体时,Toll样受体(Toll-like-receptors, TLRs)诱导机体的固有性和适应性免疫应答。最近,研究发现TLRs在实体瘤肿瘤发生发展等肿瘤生物学中发挥重要作用。那么,TLRs在MCL细胞增殖、抗凋亡和免疫逃逸中是否发挥作用?对此我们进行深入研究。本课题研究发现,MCL表达多种TLRs,LPS诱导MCL细胞株和原代增殖。另外,激活TLR4信号传导通路诱导多种可溶性细胞因子和表面蛋白的生成,包括白介素-6(interleukin-6, IL-6).白介素-10(interleukin-10, IL-10)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、B7-DC、B7-H2和B7-H4,抑制T细胞增殖和细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T Lymphocytes, CTL)对肿瘤细胞的毒性杀伤作用。使用shRNA方法阻断TLR4信号传导通路能逆转LPS诱导的肿瘤细胞对T细胞的增殖和CTL活性的抑制作用。上述结果也在TLR4+MyD88+而非TLR4+MyD88-原代MCL细胞中得到证实。因此,本研究表明TLR4启动一系列信号传导通路,导致MCL免遭免疫系统的监视,发生免疫逃逸。TLR4在MCL生物学方面的新功能将为肿瘤治疗提供新的治疗靶点。综上所述,免疫逃逸是肿瘤患者免疫治疗失败的主要因素之一,MCL表达B7-H1和TLR4,抑制T细胞免疫应答,在MCL免疫逃逸机制中发挥重要作用,研究其具体作用机制将为肿瘤免疫治疗提供新策略。