【摘 要】
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背景拉帕替尼是一种新型的靶向HER2/EGFR（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2/Epidermal Growth Factor Receptor）的小分子酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗HER2阳性乳腺癌。然而,获得性耐药很大程度上限制了拉帕替尼的临床疗效。近年来发现鸦胆子苦醇能够有效的抑制核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythr
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背景拉帕替尼是一种新型的靶向HER2/EGFR（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2/Epidermal Growth Factor Receptor）的小分子酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗HER2阳性乳腺癌。然而,获得性耐药很大程度上限制了拉帕替尼的临床疗效。近年来发现鸦胆子苦醇能够有效的抑制核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid-2related factor 2,Nrf2）及其下游信号的传递。我们前期研究结果表明,鸦胆子苦醇显著抑制了HER2阳性肿瘤细胞的生长增殖。然而,鸦胆子苦醇与拉帕替尼联合应用治疗HER2阳性肿瘤的研究尚未见报道。目的本课题旨在研究鸦胆子苦醇与拉帕替尼联用在体内外对HER2阳性肿瘤的抑制作用,以期为临床治疗HER2阳性乳腺癌提供更多的策略,同时也将为鸦胆子苦醇作为辅助用药与其它靶向药物联用治疗HER2阳性乳腺癌提供有力的理论依据。方法1.在体外,通过CCK-8法检测鸦胆子苦醇与拉帕替尼联合用药对HER2阳性乳腺癌SK-BR-3和AU565细胞及卵巢癌SK-OV-3细胞体外增殖的抑制作用,并利用Compu Syn软件计算两种药物共同作用的协同指数（Combination Index,CI）。2.利用雌性BALB/c裸鼠构建SK-OV-3细胞荷瘤小鼠异种移植模型,观察鸦胆子苦醇与拉帕替尼联合用药在小鼠体内的抑瘤效应,并且对小鼠的肝脏切片进行H＆E染色初步评估两者联合用药的安全性。3.通过Western Blot试验检测鸦胆子苦醇与拉帕替尼联合用药对SK-BR-3和SKOV-3细胞内HER2/EGFR-AKT/ERK1/2信号通路及Nrf2/HO-1信号通路中关键蛋白表达的影响;进一步利用流式细胞术研究鸦胆子苦醇与拉帕替尼联合用药对SK-BR-3和SK-OV-3细胞内ROS的积累及细胞凋亡的诱导效应。结果1.与单一用药相比,鸦胆子苦醇与拉帕替尼联合用药对SK-BR-3、SK-OV-3和AU565细胞的体外增殖活性产生了更显著的抑制作用,并且鸦胆子苦醇与拉帕替尼二者之间的CI值＜1,表明具有协同抑制效应。2.在SK-OV-3荷瘤小鼠体内,鸦胆子苦醇与拉帕替尼联用比单药也更加有效地抑制了肿瘤的生长。在治疗期间小鼠的肝脏未出现明显的损伤,体现了两种药物在小鼠体内联用的安全性。3.鸦胆子苦醇与拉帕替尼联合用药有效抑制了SK-BR-3和SK-OV-3细胞内HER2/EGFR-AKT/ERK1/2信号通路及Nrf2/HO-1抗氧化信号通路的激活。4.鸦胆子苦醇与拉帕替尼联合用药增加了SK-BR-3和SK-OV-3细胞内ROS的积累,并且更加明显地促进了SK-BR-3和SK-OV-3细胞的凋亡。结论鸦胆子苦醇与拉帕替尼联合用药通过抑制HER2/EGFR-AKT/ERK1/2及Nrf2/HO-1信号通路的激活进而发挥了对HER2阳性肿瘤的协同抑制作用,增加了细胞内ROS的积累和细胞凋亡,这些结果为临床上使用联合疗法治疗HER2阳性乳腺癌提供了新的方向。
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