背景进行性心脏传导疾病(PCCD)是一种罕见的遗传起源的心脏传导系统疾病,通常伴有家族聚集性。与其他类型的遗传性心脏疾病相比,对进行性心脏传导疾病的遗传学研究相当有限。有研究报道进行性心脏传导疾病与离子通道基因突变相关,最常见的是SCN5A基因,以及SCN1B、GJA5和TRPM4。此外,已经报道了几种与结构和调节相关的基因的突变与伴有或不伴有扩张型心肌病的心脏传导异常有关,如LMNA、DES和Nkx 2.5。进行性心脏传导疾病通常是进展性的,因此家系中心电图正常的年轻成员可能处于患心律失常的风险中,并且随着年龄的增长猝死的风险就越大。遗传病的基因检测在对识别隐匿性阳性突变携带者起重要作用,即携带的基因缺陷与有临床表现的家系成员的基因缺陷相同,但目前无临床症状的个人。遗传测试结果阴性的患者则可以得到一定保证。研究表明很多基因与心脏传导障碍有关。现在已经明确的是心脏传导缺陷不仅与老化相关,而且许多复杂的病理生理过程也参与房室和心室内阻滞的发生。许多基因都与心脏的电生理活动相关,以现在的技术水平并很可能仅鉴定了这些遗传缺陷疾病中相关遗传基因的一小部分。随着科技水平的发展,在未来将可以确定更多更全面的致病的遗传学改变,并进而确定由于遗传缺陷导致的心脏传导障碍的实际比例。而且遗传学分析和检测将成为PCCD患者常规临床评估的一部分。由于这些心脏传导障碍的出现是随时间呈进行性改变的缓慢过程,遗传学检查可以有助于更好地确定心脏传导缺陷发展的风险,并且因此确定起搏器植入的最佳时机。从长远上来看,早期识别出有可能发展为心脏传导障碍疾病的患者,特别是存在阳性家族史的患者,可以预防性应用能够延缓这些潜在致命性疾病发展的药物。目的探讨一个进行性心脏传导疾病家系的遗传机制。方法本研究的对象为一个包含4代34人的呈常染色体显性遗传的进行性心脏传导疾病家系。通过全外显子测序技术并结合Sanger测序进行验证,在遗传性心脏传导疾病家系中选取3名患者的基因组DNA进行测序,筛选该家系的致病突变基因。然后对所筛选到的突变位点进行生物信息学分析,并且应用SIFT、Poly Phen-2和Mutationtaster评分对突变位点进行致病性分析。对以上得到的候选突变位点用高分辨率溶解曲线法(HRM)和SNa PShot测序在家系外健康人中进行检测,用Sanger测序法在家系成员内检测。对筛选出的致病基因在细胞水平上进行突变后的功能研究。结果该家系进行性心脏传导疾病的遗传特点为常染色体显性遗传。经过全外显子测序、生物信息学分析、公共数据库筛查及突变功能预测筛选出8个候选突变位点。对家系内以及家系外验证,发现有PDYN上的两个杂合突变位点PDYN(c.581A>T,p.D194V)(c.580G>C,p.D194H)与心脏传导疾病发生共分离。PDYN未被报道过与PCCD相关,且PDYN的两个突变位点是未被报道过新发现的突变位点。转染HEK293T细胞72小时后,PDYN mRNA表达量没有变化。IL-6、IL-8、CRP和TNF-α的表达在突变组均有升高,但突变组间没有差异。ROS在突变组比对照组及野生组升高,但突变组间没有差异。结论1.本研究报道了一个包含7名患者34人的PCCD家系。在该PCCD家系中除传导阻滞外同时还合并窦房结病变及房早、房速和房颤等房性心律失常。2.本研究发现了PDYN上两个新的杂合突变PDYN(c.581A>T,p.D194V)(c.580G>C,p.D194H)可能为该PCCD家系的致病突变位点。3.PDYN(c.581A>T,p.D194V)(c.580G>C,p.D194H)两个位点突变后,PDYN mRNA水平没有变化,但IL-6、IL-8、CRP及TNF-α表达量升高,ROS水平升高。