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流行性感冒(简称流感)是由季节性流感病毒引发的急性呼吸道传染病,具有极高的发病率和死亡率,是一项备受关注的公共卫生问题。接种疫苗是目前为止最常用的流感预防手段,除此之外还有一些传统的抗流感药物治疗法。然而当某些新型流感病毒传播时,并不能马上获得对病毒有抑制作用的疫苗,并且很多新型流感病毒对传统的抗流感药物具有很强的耐药性,因此针对能靶向作用于流感病毒保守区的创新性抗流感药物的研究迫在眉睫。本课题以日本盐野义公司上市的抗流感新药巴洛沙韦(Xofluza)为参考,结合ChEMBL数据库中的活性分子数据和蛋白数据库中的蛋白晶体结构数据,根据本体系特性设计了一系列针对流感病毒核酸内切酶有抑制作用分子的筛选流程,从而对Specs、Chemdiv和Enamine三个可购买的商业数据库进行虚拟筛选,最终筛选得到了84个可能对流感病毒有抑制活性的化合物。首先,从ChEMBL数据库中下载对流感病毒有抑制作用分子的活性数据及结构信息,获取Specs、Chemdiv和Enamine三个备筛数据库中分子结构数据,对备筛库中分子进行加氢、加电荷和质子化等预处理操作。分析从ChEMBL中得到的活性分子的理化性质,构建理化性质筛选模型,对三个备筛数据库进行初步筛选;然后,以巴洛沙韦的三维结构为模板,使用基于分子场的分子叠合方式Surflex-Sim对备筛数据库进行分子相似性筛选,旨在找到与巴洛沙韦具有相似空间结构和静电作用的分子。经过这两步筛选能快速的将备筛库中几百万分子缩减到几十万;随后,分析包含核酸内切酶的蛋白晶体结构信息,对蛋白配体相互作用进行研究,结合文献信息,找到本体系中关键的药效特征,构建药效团模型,从而对备筛数据库进行药效团筛选。再后,使用ChEMBL数据库中活性分子及MDDR数据库中非活性分子构建测试集,在MOE、GOLD、Glide三个分子对接软件中进行富集率比较,选用合适的对接软件用于本体系的对接模拟,根据对接打分对备筛分子进行筛选。最后,结合对接打分及蛋白配体间的相互作用,使用基于经验的目筛方式对得到的分子进行最后一步筛选,并用动力学计算结合自由能的方法,对筛选得到潜在活性分子的有效性进行初步的验证。本论文基于巴洛沙韦的相关信息和与核酸内切酶相关的生物活性数据,构建了一系列虚拟筛选流程。论文研究有助于发现能靶向作用于流感病毒保守区的创新型抗流感药物,而且对各种体系的虚拟筛选流程的构建有一定的指导意义。