【摘 要】
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大量研究证明TRAIL诱导激活DR5可介导多种肿瘤细胞凋亡.但是近年来其他人和我们的研究均发现,对于同一肿瘤细胞,经TRAIL激活DR5可分别诱导细胞凋亡和细胞增殖两种作用,但其机
【出 处】
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中国协和医科大学 北京协和医学院 中国医学科学院 清华大学医学部
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大量研究证明TRAIL诱导激活DR5可介导多种肿瘤细胞凋亡.但是近年来其他人和我们的研究均发现,对于同一肿瘤细胞,经TRAIL激活DR5可分别诱导细胞凋亡和细胞增殖两种作用,但其机制仍然是个迷.本研究分别构建了编码F2、F4以及F3-F4融合的抗原表位(以F3-4表示)的重组表达载体,并在大肠杆菌中表达,获得了纯化的各重组多肽.研究这3种重组肽与rsTRAIL及抗DR5胞外区不同单克隆抗体的结合活性,以及它们竞争性抑制rsTRAIL诱导肿瘤细胞凋亡的生物学活性,从而阐明DR5胞外区不同抗原表位与rsTRAIL和各单克隆抗体的相互作用、识别能力和生物学意义.取得了如下结果:(1)设计并分别克隆了编码F2(71-174bp)、F4(245-396bp)和F3-4(175-396bp)抗原表位的重组表达载体,并在大肠杆菌中获得表达;(2)经诱导表达、超声、离心和亲和层析,获得了纯化的各重组多肽:(3)配体-受体饱和结合实验和Scatchard作图分析显示,DR5胞外区上有高、低两个rsTRAIL结合位点,其高和低亲和力结合位点的Kd值分别为6.62nmol/L和967nmol/L;重组抗原表位rF2和rF4肽段上分别含有1个rsTRAIL的结合位点,其中rF2上的结合位点的Kd值为20.2nmol/L,rF4上的结合位点的Kd值为981.3nmol/L;(4)抗原-抗体结合实验表明,F2与具有高肿瘤杀伤活性的抗DR5胞外区单克隆2-10号抗体具有高亲和力,F4与具有较弱肿瘤杀伤活性的2-03号抗体有高亲和力.上述结果提示TRAIL特异识别并结合的高、低亲和力结合位点分别位于DR5胞外区的F2和F4.根据前期和本文的研究结果结合对DR5胞外区一级结构的分析,推测:人DR5胞外区不同抗原表位具有不同的生物学功能,F1主要起保护的作用,F2是DR5胞外区的主要功能区,在受体配体的结合中起关键作用,F3具有连接和维持空间结构稳定的双重作用,F4是辅助功能区,在TRAIL的识别及配体受体的结合中有重要的作用;在rsTRAIL或抗DR5胞外区单克隆抗体杀伤肿瘤细胞的过程中,DR5胞外区的两个结合位点之间存在正协同作用.
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