1968年,布洛芬口服制剂(商品名为Brufen)首次由英国布茨公司申请在英国上市,获批之后在临床上广泛用于轻至中度疼痛和发热的治疗,到目前为止已有40余年安全使用的历史。布洛芬与其它解热镇痛药中相比,具有较优的治疗效果和较小的副作用,因此目前大多数国家已经批准其为非处方药。在我们国家,布洛芬也是解热镇痛药中剂型最多的药品之一。2009年6月11日,坎伯兰药物制剂有限公司(Cumberland Pharmaceut-icals Inc.)的布洛芬注射液(Ibuprofen Injection,Caldolor),得到美国食品药品监督管理局的批准。该产品是首个获得批准的治疗疼痛和发热的静脉注射制剂。布洛芬注射液与布洛芬口服制剂相比,有效性与安全性相当,但是起效更迅速,还可应用于不能耐受口服给药的患者,如气管插管手术、昏迷状态、胃能动性下降、恶心、刚做过外科手术,或是其它因素而不能摄食、消化、吸收口服药物的患者。本课题将对布洛芬注射液进行全面的仿制研究,填补我国布洛芬药品市场上的这一空缺。第一部分建立布洛芬原料精制工艺目的:在建立布洛芬原料精制工艺的基础上,进行原料中试试验,保证工艺的可行性,为布洛芬注射液的制备提供稳定的注射剂原料来源。方法:以产品杂质含量、干燥失重或者细菌内毒素为指标,对精制溶剂浓度与用量、活性碳用量与脱碳时间、析晶温度与时间、烘干温度与时间等进行优化。结果:精制工艺中选择70%乙醇作为精制溶剂,60℃为溶解温度,采用0.5%活性碳用量,30min的脱碳时间,0~4℃搅拌析晶,50℃3~4h烘干。结论:原料中试产品经过影响因素试验,确定本品的贮藏条件为密封保存。经6个月的加速稳定性试验,中试产品总杂质不超过0.023%;6个月的长期稳定性试验,中试产品总杂质不超过0.020%,包括其他各项均符合原料内控标准,质量稳定。第二部分建立布洛芬注射液制备工艺目的:由于布洛芬难溶于水,加入碱性助溶剂—精氨酸,可以增加其水溶性,方便制成注射制剂。建立并优化布洛芬注射液的制备工艺,制备六批(2个规格)中试样品,考察产品稳定性,验证工艺优劣。方法:以布洛芬:精氨酸=1:1(摩尔比)为处方,以产品杂质、含量、p H值等为指标,对布洛芬溶解温度、活性碳用量、灭菌方式进行优化和选择。结果:制备工艺中选定60℃注射用水溶解原辅料,0.1%活性碳,60℃、15min除热原,121℃12min灭菌。结论:制剂中试产品经过影响因素试验,确定本品的贮藏条件为阴凉处。经6个月的加速稳定性试验,中试产品总杂质不超过0.009%;9个月的长期稳定性试验,中试产品总杂质不超过0.010%,包括其他各项均符合制剂质量标准。第三部分建立布洛芬注射液质量标准目的:建立布洛芬注射液的质量标准,保证产品质量。方法:建立布洛芬中已知杂质、未知杂质、其他氨基酸含量以及布洛芬、精氨酸含量的测定方法,并对其进行线性、耐用性、中间精密度、回收率、重复性等方法学验证。结果:暂定2-(4-异丁酰苯基)丙酸(布洛芬杂质A)不得大于0.2%、4-异丁基苯甲酸(布洛芬杂质B)不得大于0.1%、4-异丁基苯乙酮不得大于0.2%。2-(4-甲酰苯基)丙酸(欧洲药典杂质K)未列入质量标准。羟苯甲酯钠(布洛芬杂质C)、2-(4-丁基苯基)丙酸(欧洲药典杂质B)不是布洛芬合成的中间体及副产物,也不是降解产物,稳定性研究过程中也没有产生,因此未列入质量标准。HPLC法检验布洛芬含量,确定本品的限度为90.0%~110.0%,列入质量标准。结论:建立了布洛芬注射液质量标准,高于国内外其它布洛芬相关标准,更适合于产品检测。