目的:本研究通过对搜集的儿童难治性肾病综合征病例进行回顾性研究分析和随访调查,探究儿童难治性肾病综合征在各阶段的证型特点及其分布情况,获取刘晓鹰教授“分段论治”治疗儿童难治性肾病综合征的用药规律并总结其学术思想,探讨刘晓鹰教授“分段论治”治疗儿童难治性肾病综合征的临床疗效以及其对患儿生存质量的影响,为临床运用中医药治疗儿童难治性肾病综合征提供一定的理论指导和用药参考。方法:1数据挖掘部分搜集2009年~2019年期间刘晓鹰教授经治的儿童难治性肾病综合征病例,严格按照纳入标准、排除标准进行筛选后,将所纳入研究的病例利用Excel表格记录整理患儿的一般资料、诊断以及每一诊次的临床分期、症状表现、证型、治法、方药等,从而建立起原始病例数据库,然后将每一诊次的证型及方药根据临床分期利用Excel表格分别归纳统计,从而建成病例分期数据库,包括复发水肿期数据库、肿退尿浊期数据库、缓解期数据库;采用古今医案云平台(个人版V2.1)依次对病例分期数据库所纳入的证型进行统计以观察证型特点、分布情况,对所选用的中药进行四气、五味、归经、功效分析以观察用药属性特点,结合频次分析、用药关联分析、聚类分析、复杂网络分析、中医证候-用药关联分析以观察刘晓鹰教授“分段论治”法防治儿童难治性肾病综合征各期各证型的处方用药规律。2临床疗效研究部分搜集整理2009年~2019年期间刘晓鹰教授和外院经治的儿童难治性肾病综合征病例,并严格按照纳入标准和排除标准进行筛选后,采用历史性队列研究和回顾分析,整理、统计、比较相关观察指标,评价“分段论治”法治疗儿童难治性肾病综合征的临床疗效及安全性、减毒效应。3生存质量调查部分参照儿童生存质量普适性核心量表(Peds QL4.0)及肾脏疾病生活质量简表(KDQOL-SFTM-1.3),并结合儿童难治性肾病综合征疾病特点设计儿童难治性肾病综合征生存质量调查表,将此表以腾讯问卷的形式向刘晓鹰教授门诊儿童肾病综合征微信咨询管理群发放,患儿家长通过手机填写完成问卷调查,然后利用腾讯问卷后台软件对问卷调查表进行回收及数据统计,对符合纳入标准和排除标准的问卷进行数据分析,观察经治前后相关生存质量条目得分变化,以自身前后对照的方式评价“分段论治”法对儿童难治性肾病综合征生存质量的影响。结果1数据挖掘1.1病例搜集情况本研究共纳入病例共203份,共计1381诊次,研究结果显示在难治性肾病综合征儿童诊次中,以缓解期最为常见,肿退尿浊期次之,复发水肿期最少见。1.2证型分布规律在证型分布上,复发水肿期以外感风邪证(39.27%)最为常见,湿浊、湿热等证(合计5.76%)比较少见,且外感风邪中阳虚外感最为常见;肿退尿浊期以肾气不固证(50.64%)最为常见,湿热蕴结证(5.96%)最少见;缓解期以脾肾阳虚证(37.32%)最为常见,阴阳两虚证(3.67%)最少见。1.3复发水肿期用药规律本期共纳入中药处方共计191首,共使用中药104种,频数分析显示,使用频次前五位的依次是茯苓、泽泻、桂枝、白术、猪苓;药物属性统计显示,四气以温、平居多,五味以甘、辛、淡为主,归经则以肺、脾、肾最为多见;药物归功效分类显示,以利水渗湿药(25.30%)最多,其次是补虚药(24.05%)、解表药(18.21%),主体功效则以祛邪类(62.49%)为主;药物关联分析显示支持度最高的药物组合为“茯苓-泽泻”;结合聚类分析、复杂网络、证型与用药关联分析得出本期常用处方:阳虚外感证为五苓散合麻黄附子细辛汤加减,气虚外感证为五苓散合人参败毒散加减,阴虚外感证为五苓散合加减葳蕤汤加减,阳虚水泛证为五苓散合真武汤加减,气虚水停证为五苓散合防己黄芪汤加减,数据挖掘结果提示本期核心处方为五苓散,本期治疗以利水消肿为治疗大法,同时辨证辅以解表、补虚等治法。1.4肿退尿浊期用药规律本期共纳入中药处方共235首,共使用中药123种,频数分析显示,使用频次前五位的依次是茯苓、黄芪、金樱子、芡实、泽泻;药物属性统计显示,四气以温、平居多,五味以甘、辛、苦为主,归经则以脾、肾、肺最为多见;药物归功效分类显示,以补虚药(29.90%)最多,其次是收涩药(14.11%),主体功效以扶正类(47.26%)、祛邪类(43.88%)并重;药物关联分析显示支持度最高的药物组合为“茯苓-黄芪”;结合聚类分析、复杂网络、证型与用药关联分析得出本期常用处方:脾虚气陷证为补中益气汤或举元煎加减,肾气不固证为肾气丸加减,肾阴虚证为知柏地黄丸或杞菊地黄丸加减,湿热蕴结证为泻黄散合三仁汤加减,尽管因证型不同而遣方用药各异,但每一证型均酌情投以芡实、金樱子、覆盆子、益智仁等收敛固精之品,表明治疗以调理脾肾、收涩固精为治疗原则,以改善蛋白尿为治疗目的。1.5缓解期用药规律本期共纳入中药处方共955首,共使用中药204种,频数分析显示,使用频次前五位的依次是茯苓、山药、丹皮、山茱萸、黄芪;药物属性统计显示,四气以温、平居多,五味以甘、苦、辛为主,归经则以脾、肺、肾最为多见;药物归功效分类显示,以补虚药(39.84%)最多,其次是活血化瘀药(10.45%),主体功效则以扶正类(54.66%)为主;药物关联分析显示支持度最高的药物组合为“丹皮-山茱萸”;结合聚类分析、复杂网络、证型与用药关联分析得出本期常用处方:肺脾气证为参苓白术散合玉屏风散加减,肝肾阴虚证为知柏地黄丸或杞菊地黄丸加减,脾肾阳证为肾气丸加减或六味地黄丸加补骨脂、仙灵脾等,气阴两虚证为六味地黄丸加太子参、黄芪等,阴阳两虚证为六味地黄丸合四逆汤加减。尽管证型不同而治法不同,但所有核心处方的治疗目的均以补益气血阴阳为主,表明本期以补虚为治疗原则。2临床疗效研究2.1“分段论治”法对激素耐药型肾病综合征临床疗效的影响及减毒效应分析2.1.1“分段论治”对尿蛋白缓解率的影响西医治疗组的31患儿尿蛋白经环磷酰胺冲击后22例(70.97%)得到缓解,其中19例(61.29%)得到完全缓解,完全缓解者中6例(31.58%)1年内持续缓解,中西医结合治疗组则分别为34例(94.44%)、30例(83.33%)和17例(56.67%),两者比较经卡方检验,结果提示有显著性差异(p<0.05)。2.1.2“分段论治”对尿蛋白转阴时间和浮肿消退时间的影响两组患儿治疗前24小时尿蛋白定量无显著性差异(p>0.05),治疗后,西医治疗组尿蛋白转阴的19例患儿中转阴最快10天,最慢87天,平均28.20±13.14天;浮肿消退最快7天,最慢25天,平均12.69±3.98天。中西医结合治疗组尿蛋白转阴的30例患儿中转阴最快6天,最慢33天,平均15.72±6.05天,浮肿消退最快4天,最慢16天,平均8.36±2.99天,两组比较差异有统计学意义(p<0.05)。2.1.3“分段论治”法对血清总蛋白、白蛋白、总胆固醇的影响治疗前,两组患儿血清总蛋白、白蛋白、总胆固醇比较无显著性差异(p>0.05),治疗后,两组患儿上述指标均得到改善(p<0.01),但与西医治疗组相比,中西医结合治疗组改善更为明显(p<0.01)。2.1.4“分段论治”法减毒效应分析环磷酰胺冲击治疗期间,西医治疗组出现呼吸道感染、胃肠道反应、骨髓抑制、转氨酶升高者分别为14例、9例、5例、1例,未见其他副反应,中西医结合治疗组出现呼吸道感染、胃肠道反应、骨髓抑制、分别为7例、3例、1例,未见肝功能损害等其他副反应,二者比较有显著性差异(p<0.05)。2.2“分段论治”法对频复发型、激素依赖型肾病综合征临床疗效的影响2.2.1“分段论治”法对患儿激素、免疫抑制剂用量的影响治疗前两组患儿霉酚酸酯、激素用量比较无显著性差异(p>0.05),治疗1年后中西医结合治疗组患儿激素用量较西医治疗组显著减少,差异有统计学意义(p<0.01)。2.2.2“分段论治”法对患儿复发及呼吸道感染情况的影响治疗1年内,西医治疗组患儿出现复发的总人次为58次,平均1.49±0.84次,中西医结合治疗组出现复发的总人次为49次,平均0.67±0.79次,两者比较有显著性差异(p<0.01);西医治疗组患儿出现呼吸道感染总人次为178次,平均4.57±1.62次,中西医结合治疗组出现呼吸道感染总人次为176次,平均2.43±1.66次,两者相比差异有统计学意义(p<0.01)。2.3“分段论治”法对难治性肾病综合征患儿血清Ig G、Ig A、COR(08:00)的影响纳入研究的97例难治性肾病综合征患儿血清Ig G、Ig A、COR值首诊时相比较半年前有所下降(p<0.01),采用“分段论治”法治疗半年后,患儿的血清Ig G、Ig A、COR(08:00)较首诊时有所上升(p<0.01)。3生存质量调查3.1问卷回收情况通过微信群共向170人发放问卷,回收问卷154份,剔除填写不完整及不符合病例纳排标准者48份,有效回收问卷106份,回收率约90.59%,有效回收率约62.35%。3.2“分段论治”法对难治性肾病综合征儿童生存质量总分的影响纳入研究的病例生存质量总分在“分段论治”法治疗前为85.06±9.78分,治疗后为94.51±6.92分,两者比较差异有统计学意义(p<0.01)。3.3“分段论治”法对难治性肾病综合征儿童生理领域的影响纳入研究的病例生理领域总分在“分段论治”法治疗前为33.64±4.11分,治疗后为37.81±2.74分,两者比较差异有统计学意义(p<0.01),其中除了“学习能力/成绩”、“身高增长”两个条目得分和治疗前相比提升不明显(p>0.05)以外,余下9个条目得分较治疗前相比均有显著提升(p<0.01)。3.4“分段论治”法对难治性肾病综合征儿童心理领域的影响纳入研究的病例心理领域总分在“分段论治”法治疗前为20.89±3.61分,治疗后为23.19±2.90分,两者比较差异有统计学意义(p<0.01),且心理领域所包含的6个条目在治疗后均有显著提升(p<0.05或p<0.01)。3.5“分段论治”法对难治性肾病综合征儿童社会关系领域的影响纳入研究的病例社会关系领域总分在“分段论治”法治疗前为30.42±4.01分,治疗后为33.54±3.31分,两者比较差异有统计学意义(p<0.01),其中除了“与他人相处困难”、“不愿与他人相处”、“他人不愿与之相处”这三个条目得分和治疗前相比提升不明显(p>0.05)以外,余下7个条目得分较治疗前相比均有显著提升(p<0.01)。结论1.数据挖掘证型分布提示:阳虚是导致儿童难治性肾病综合征发生、发展的主要本源,外感风邪是导致复发的主要诱因,水湿泛溢是导致复发后水肿的主要病机。2.根据数据挖掘用药规律总结:刘晓鹰教授在儿童难治性肾病综合征复发水肿期以利水消肿为治疗原则,以快速消除水肿为治疗目的,本期学术思想可概括为“攘外安内,治水为先”;在肿退尿浊期以调理脾肾、收涩固精为治疗原则,以缓解蛋白尿为治疗目的,本期学术思想可概括为“开源节流,治浊为旨”;在缓解期以补虚的为治疗原则,以恢复正气从而减少复发为治疗目的,本期学术思想可概括为“裨补缺漏,治虚为本”;同时,活血化瘀应贯穿本病治疗始终。3.针对儿童激素耐药型肾病综合征,“分段论治”法能有效提高蛋白尿缓解率及维持缓解率、加快蛋白尿转阴和浮肿消退,同时改善血清总蛋白、白蛋白、总胆固醇水平。4.针对儿童频复发型、激素依赖型肾病综合,“分段论治”法能有效降低疾病的复发风险,同时减少激素、免疫抑制剂用量。5.“分段论治”法治疗儿童难治性肾病综合征,不仅本身具有良好的安全性,同时能有效降低西药治疗所引起的呼吸道感染、胃肠道反应等副反应发生率。6.“分段论治”法能改善难治性肾病综合征儿童体液免疫功能和肾上腺皮质功能,这可能与其能减少难治性肾病综合征复发风险的机制部分相关。7.“分段论治”能通过改善难治性肾病综合征儿童生理、心理、社会关系领域的相关因素而全方位提高难治性肾病综合征儿童的生存质量。