Klotho最早被认为是一个衰老抑制基因,并且Klotho基因缺陷的小鼠表现为衰老样表型。尽管最近有研究报道证实Klotho基因在许多恶性肿瘤中发挥抑制肿瘤发生的作用,但是其在肝癌发生过程中的作用仍鲜为人知。在本文研究中,在52例随访的肝癌病人的组织标本中,Klotho的免疫组化染色结果表明Klotho的表达与肝硬化,肿瘤的多样性以及静脉侵袭相关,并且高表达Klotho的肝癌病人的总体生存明显低于低表达Klotho的肝癌病人。此外,Klotho高表达能促进肝癌细胞迁移,非粘附依赖性生长和失巢凋亡抵抗。Klotho的高表达能促进P21活化蛋白激酶1(P21Activated Kinase1, PAK1)的活化,当用shRNA干扰PAK1的表达和用PAKl激酶活性缺失的突变体PAK1K299R或PAK1的抑制剂抑制PAK1的激酶活性能逆转Klotho所诱导的失巢凋亡抵抗。特别值得注意的是,Klotho过表达后能增加VEGFR2的表达,当用VEGFR2的抑制剂Axitinib或其中和性抗体处理细胞后能降低Klotho所引起的失巢凋亡抵抗,但是当共转PAK1组成型激活的突变体PAK1T423E后能逆转Axitinib处理所增加的失巢凋亡。当干扰掉Klotho的表达后能降低由VEGFR2/PAK1信号通路所引起的失巢凋亡抵抗,此过程可以被共转PAK1T423E所逆转。这些研究结果表明Klotho可以通过VEGFR2/PAK1这个信号通路发挥促癌基因的作用,促进肝癌细胞失巢凋亡抵抗,肿瘤转移和侵袭,从而促进肿瘤进展,进而为肝癌转移提供了一个新的分子靶向。