计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)不仅能够大大降低药物开发中的投资,节省有限的实验资源,减少盲目的浪费,而且还可以大大缩短药物开发的周期。近年来,CADD的理论和方法取得了突飞猛进的发展,已经从原来的基础理论研究发展成为一门综合实用的学科,成为国际上十分活跃的研究领域,被国外许多制药公司用于新药的研究与开发,取得了极大的成功。CADD在整个药物设计与开发过程中起着枢纽和指导作用,特别是伴随着组合化学技术和生命科学研究的深入、人类基因组计划的完成,CADD在新药研究特别是先导化合物的发现和优化中发挥着越来越重要的作用。 本论文利用计算机辅助药物设计的方法对HMG-CoA还原酶(HMGR)抑制剂、幽门螺旋杆菌胸苷酸合成酶ThyX抑制剂、D-Ala-D-Ala添加酶MurF抑制剂和抗氧化剂四个体系进行了理论研究,全文共分为三个部分: 第一部分 HMG-CoA还原酶抑制剂的计算机辅助药物设计研究 HMGR是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低心脑血管疾病的发病几率。虽然已经开发了数种他汀类药物作为HMGR抑制剂应用于临床,但是他汀类药物的安全性特别是长期服用的安全性一直备受关注。本论文中,我们综合利用了直接药物设计方法和间接药物设计方法进行了HMGR抑制剂的研究。 在直接药物设计中,我们首先建立了HMGR抑制剂的虚拟筛选模型,通过重复晶体结构、对比对接打分和化合物的活性之间的相关性等方法验证了模型的可靠性。然后,利用这些模型对specs商品化合物数据库和中国天然产物数据库进行了虚拟筛选,以期发现化合物的结构和作用机制均为全新的抑制剂。另外我们还通过活性位点分析的方法,分析了HMGR底物结合腔的形状和表面特性,为确定HMGR抑制剂的药效基团、先导化合物的优化奠定了基础。 在间接药物设计中,首先利用CoMFA和CoMSIA两种三维定量构效关系研究方法研究了一组HMGR抑制剂的定量构效关系,得到了各种分子场(立体、静电、