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蓝斑(Locus ceruleus,LC)是大脑皮层下产生去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)的主要部位。在阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s diseae,AD)病人和小鼠模型中,蓝斑神经元退行性变的严重程度及蓝斑投射区域去甲肾上腺素水平的降低与淀粉样蛋白斑数量、神经原纤维缠结程度以及痴呆的严重程度密切相关。激活的小胶质细胞,作为中枢神经系统的先天性免疫细胞,一方面能通过吞噬作用清除p淀粉样蛋白(β amyloid,Aβ),另一方面激活后能释放细胞毒性物质和炎性细胞因子造成神经元损伤,在AD的发展过程中扮演了十分重要的角色。在本课题中,我们研究了去甲肾上腺素对小胶质细胞摄取和清除Aβ的影响并探讨了其作用机制。我们发现在原代培养的小鼠小胶质细胞和小胶质细胞系N9中,只表达β2肾上腺素能受体,而不表达β1和β3肾上腺素能受体。去甲肾上腺素和β肾上腺素能受体特异性激动剂异丙肾上腺素(isoproterernol,ISO)能够上调β淀粉样蛋白受体mFPR2(mouse formyl peptide receptor2,人趋化物质受体FPR2在小鼠的同源蛋白)的表达。β2肾上腺素能受体激活能够显著增强小胶质细胞吞噬Aβ。通过RNA干扰抑制mFPR2表达,能够显著抑制异丙肾上腺素对小胶质细胞吞噬Aβ的促进作用,表明这种促吞噬作用是通过mFPR2介导的。另外,激活β2肾上腺素受体还能够上调一种β淀粉样蛋白降解酶胰岛素降解酶(Insulin degrading enzyme,IDE)的表达并促进小胶质细胞对β淀粉样蛋白降解。进一步的分子机制研究表明,异丙肾上腺素对mFPR2表达的上调作用是通过ERK1/2-NF-κB和p38-NF-κB信号通路介导的。以上结果表明,蓝斑投射及其所释放的去甲肾上腺素对于维持小胶质细胞吞噬和清除β淀粉样蛋白起着重要作用。在清除β淀粉样蛋白的反应中,去甲肾上腺素在神经元和小胶质细胞之间起到了沟通和联系作用。针对β2肾上腺素能受体的药物设计,可能为阿尔茨海默氏病治疗的研究提供新的策略。