胞外信号调节激酶(Extemal-signal regulated kinase,MAPK/ERK)信号传导通路RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK是细胞外信号向胞内传递的关键通路，在该信号传导通路中，RAF的唯一底物是MEK，而MEK的唯一底物是ERK,ERK也只能被MEK激活。因此，丝裂原激活/胞外信号调节激酶的激酶(Mitogen-activated and extracellular signal regulated kinase kinase,MEK)在RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK信号传导通路中起作非常重要的作用。
　　由于MAPK/ERK通路是涉及哺乳动物细胞增殖、分化、转化及凋亡等信息传递途径的交汇点和共同通路，与肿瘤的发生与发展有着密切关系，所以其关键成员MEK备受关注，成为了当前抗癌药物研究的重要作用靶标。
　　MEK激酶有两种亚型:MEK1和MEK2，分子量分别为44kD与45kD。蛋白序列分析显示，MEK1与MEK2的同源性为80％，在ATP结合区域的同源性为100％。通过对非ATP竞争型MEK抑制剂、ATP和Mg2+与MEK蛋白形成的复合物晶体结构的分析，研究者发现非ATP竞争型MEK抑制剂与MEK1的结合区域为位于ATP结合区域附近、却是与ATP结合区有明显区别的一个疏水口袋，该疏水口袋在其它激酶中没有发现，为MEK所特有。正是由于该特性，决定了非ATP竞争型MEK抑制剂具有很好的选择性。
　　迄今为止，已经有11种非ATP竞争型MEK1/2抑制剂进入临床试验阶段或正处于临床前试验评估之中。其中，N-芳基邻氨基苯甲酸类为新型的非ATP竞争性MEK抑制剂，具有良好的药理学活性、药代动力学性质、耐受性以及安全性。
　　根据初步建立的构效关系以及化合物结构与药代动力学性质之间的关系，本文以非ATP竞争性MEK抑制剂PD198306作为先导化合物，采用经典的药物设计方法，设计并合成了两种新结构类型的非ATP竞争性MEK抑制剂Ⅰ和Ⅱ，以期得到活性和药代动力学性质更好的化合物。采用下文所述的合成方法，本文已合成目标化合物24个，其结构经1H-NMR、19F_NMR、MS确证。
　　Ⅰ类目标化合物Ⅱ类目标化合物
　　I类目标化合物的合成:以2，3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经过甲酯化、氨解、脱水、缩合、水解等步骤制得2，3，4，5-四氟苯腈。2，3，4，5-四氟苯腈与自制的取代的氨基吡啶缩合得到3，4，5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲腈。3，4，5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲腈水解得到3,4,5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲酸。3,4,5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲酸再经过还原、氧化得到3,4,5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲醛。最后3，4，5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲醛与胺氧类化合物的氨基反应得到目标化合物。
　　Ⅱ类目标化合物的合成:以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经过甲酯化、氨解、脱水、缩合、水解等步骤制得2，3，4，5-四氟苯腈。2，3，4，5-四氟苯腈与取代的氨基吡啶缩合得到3，4，5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲腈。3，4，5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲腈水解得到3，4，5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲酸。3，4，5-三氟-2-(3,5-取代-2-氨基吡啶)苯甲酸与不同取代的氨基反应得到目标化合物。
　　目前，采用表面等离子技术(SPR)对24个新合成的目标化合物进行了筛选。以阳性对照药物为标杆，有8个化合物CLN2-12、LN3-5、LN3-17、LN5-33、LN3-23、LN5-13、LN5-7、LN3-21)与MEK-1蛋白的亲和力和阳性对照相当。进一步的活性筛选正在进行中。