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同一药物的不同晶型在溶解度、溶出速率、熔点、密度、生物相容性和稳定性等方面都可能有显著的差异,从而不同程度地影响药物的生物利用度、疗效、稳定性及安全性。晶体多晶型的发现和选择,是固体化学中一个突出的问题。但是目前现有的培养晶型的方法都很难生产出一个给定化合物的所有稳定晶型。
本文采用一种新颖有效的方法,是利用具有不同表面官能团的聚合物通过异相成核对药物多晶型进行选择和控制。这种新方法的优点是可以生产出一个给定化合物的所有稳定晶型,能发现新晶型,并且可以在相同的溶剂和温度条件下,只简单地改变聚合物的种类就可以选择性地生产出一个给定晶型。
本文研究了四种均具有较高市场占有率的药物:奥美拉唑、盐酸林可霉素、加巴喷丁和盐酸西替利嗪,用聚合物异相成核的方法均培养出来它们已知的全部晶型,并成功制备出加巴喷丁的一种新晶型。
采用偏光显微镜观察并拍摄了这四种药物不同晶型晶体的形貌;用X-射线粉末衍射方法、红外吸收光谱分析法和X-射线单晶衍射方法分析研究了上述四种药物的多晶型的结构;用热分析方法(包括DSC和TGA)测定了四种药物不同晶型的熔点和熔融焓,得到热力学最稳定的晶型。
总结了聚合物与四种药物各个晶型之间的对应关系,这使得我们可以通过使用特定的聚合物来选择性地获得约物的单一晶型。