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本研究以具有抗肿瘤活性的药物CYC-116为研究对象,以阐明该药物的体内药代动力学行为为研究目标,建立了能够满足生物样品中CYC-116浓度测定的分析法,并对其在大鼠体内吸收、分布、代谢和排泄的药代动力学过程和特点进行了较为系统的研究。1.采用化学动力学模型,研究体内特定pH环境(1.5,6.5,7.4, 7.8,12.5)和不同温度下(25,37,60,80 ℃) CYC-116的降解动力学。采用RP-HPLC方法测定残留CYC-116含量,并以CYC-116浓度的对数值与时间进行线性关系考察。该结果表明:CYC-116在不同pH值溶液中、在不同温度条的降解行为均符合一级动力学。在不同温度下降解反应的活化能Ea值分别为82.1,37.78, 38.27,38.77, 45.85 kJ·mol-1。研究结果证明,CYC-116的降解行为具有明显的温度和pH依赖性。2.分别建立了 HPLC-UV和HPLC-MS方法,测定了不同剂量给药后,大鼠组织匀浆、粪便和血浆样品中CYC-116的浓度,方法快速、准确、灵敏,定量下限分别为50 ng·mL-1和5 ng·mL-1。上述生物样品中药物浓度测定方法的成功建立为CYC-116在大鼠体内的药代动力学研究提供了依据。3.应用已建立并验证的生物标品分析方法对单剂量灌胃给药、单剂量静脉注射给药后CYC-116在大鼠体内的吸收动力学行为进行研究。分别对雌雄大鼠单次灌胃5,10, 20mg·kg-1和静脉注射5mg·kg-1CYC-116后,考察CYC-116的体内的动力学过程。药物在大鼠体内的Cmax分别为313.6± 186.2, 700.1 ± 131.9, 1403 ±288; Tmax分别为 1.42 ±0.90,1.29 ±0.33,1.96 ± 1.05; AUC(0-t)分别为 739.7 ±559.4,1879.0 ±658, 4287 ±1166; t1/2 分别为 2.06 ±1.61,1.21 ±0.53,1.45 ±0.81。结果表明,在5～20mg·kg-1剂量范围内,CYC-116在大鼠体内的吸收动力学行为具有线性特征.药物在雌雄大鼠体内灌胃和静脉注射给予CYC-116后的Cmax分别为689.1±459.4 μg·L-1 和 6724 ± 1241 μg·L-1; AUC(0-t)分别为 2.907± 1.475×103μg·h·L-1和 17.00 ± 6.45×103μg·h·L-1; t1/2 分别为 2.53±1.27h和2.72±1.77h。根据AUC(0-t)数据的比值计算得到灌胃给予CYC-116在雌雄大鼠体内的生物利用度为17.1%。绝对生物利用度较低,其原因可能是肝代谢量较大引起。4.以10mg·kg-1剂量单次灌胃给予CYC-116后,药物进入大鼠体内后分布迅速且广泛,给药45 min后,各组织脏器中均可检测到较高水平的药物浓度。除了胃和小肠外,药物在大部分组织器官中的达峰时间2.5h,给药后随时间的延长,药物的浓度逐渐下降,给药6h后,药物基本消除,进一步说明其在体内不易蓄积。药物主要分布在小肠、胃、肝、肺、脂肪、肾、胰等血流量较大的器官,除小肠和胃外,CYC-116在肝中药物浓度最高。在大鼠脑中亦可检测到药物的存在,证明其可以透过血脑屏障。5.以10 mg·kg-1单剂量灌胃给予雌雄大鼠CYC-116后,在给药后的0～72 h,药物在雌雄大鼠粪便中的累积排泄量为376.1 ± 138.5μg,相当于给药量的16.7%,在给药后的0-72h,药物在雌雄动物尿液和胆汁中未检测到CYC-116原型药物,研究结果提示药物主要通过粪便排泄,Linked-rat模型证明药物在大鼠体内不存在肝肠循环现象。6.利用串联质谱技术对CYC-116的甲醇溶液在不同碰撞能量下产生的离子碎片信息进行全扫描分析,总结了 CYC-116 ESI源条件下的质谱裂解规律,为其体内代谢产物结构的推断提供参考依据。系统地研究了药物在大鼠体内及肝微粒体孵化的代谢情况。共检测和鉴定出CYC-116在大鼠体内的代谢产物10种,其中Ⅰ相代谢产物7种,Ⅱ相代谢产物3种。