硅酸锰中空纳米材料的制备及其在肿瘤治疗中的应用

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目前,肿瘤严重威胁着人类的生命健康,寻求更加高效的治疗方式是改变这一现状的主要出路。肿瘤微环境(TME)作为导致肿瘤难治愈的重要因素,对治疗造成了极大阻碍的同时,其许多独特的生理特点也开始成为肿瘤治疗的靶点。许多针对TME的治疗策略不仅实现了肿瘤的特异性治疗而且具有较高的肿瘤治疗效果。然而基于肿瘤系统的复杂性,单一的治疗方式依然无法达到高效的肿瘤治疗效果。中空锰纳米材料因其具有高比表面、低密度、大空腔的特点而被广泛应用于肿瘤治疗、化学催化、能量存储和转化等方面。尤其是肿瘤治疗领域,其用作药物载体时不仅能利用空腔实现药物的高负载,通过TME响应降解,达到特异性和可控释放药物的目的,避免对正常组织的副作用;还可以结合锰基材料本身具有的辅助治疗或治疗功能,与负载的药物进行联合治疗从而克服单一治疗对肿瘤有限的抑制作用,达到更高效的抗肿瘤效果。本论文利用不同的锰源成功合成了MnSiO3中空纳米材料,并进行靶向修饰和药物负载,应用于肿瘤的联合治疗。主要研究内容如下:1)在利用双模板法合成中空介孔MnSiO3的基础上,通过改变SiO2与Mn(Ac)2的比例和反应时间合成了200 nm以下的中空介孔MnSiO3纳米颗粒,并探究了反应温度对中空结构的影响。该过程中SiO2作为牺牲模板可被完全反应,因此不需要去除模板过程,这极大简化了操作步骤。以该合成方法为基础,进一步探究发现MnSO4作为锰源时,加入氨水也可形成中空锰纳米颗粒,且其形貌可以用氨水含量进行调控。2)采用以Mn(Ac)2为锰源合成的中空介孔MnSiO3纳米颗粒(H-M)作为药物载体和化学动力治疗(CDT)制剂,负载葡萄糖氧化酶(GOX)和光热剂吲哚菁绿(ICG),聚乙烯亚胺作为堵孔剂,制备了H-M(ICG&GOX)(H-MIG)纳米平台。在构建的治疗体系中,H-M可与TME响应降解释放O2,生成Mn2+,Mn2+与TME中过表达的H2O2发生类芬顿反应,进行CDT,GOX可催化葡萄糖和O2产生H2O2,H-M与GOX相互供应原料,实现增强的CDT。另外GOX会抑制热休克蛋白(HSPs)的表达,可避免过高热实现ICG引导的温和光热治疗(PTT)。我们在体外细胞实验中验证了H-MIG对肿瘤细胞的抑制作用、GOX引起的饥饿过程对H-M生成ROS的效率的改善以及对HSP90表达的抑制作用。之后将材料应用于小鼠活体的肿瘤治疗,H-MIG纳米颗粒通过饥饿引发CDT-PTT双增强的协同联合治疗表现出了非常优异的抗肿瘤效果。
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