经皮冠状动脉成形术及支架置入术后的再狭窄率高达20-30%,严重影响其临床疗效,再狭窄已经成为当今世界上心血管病领域中的一个难题。以药物洗脱支架为代表的新医疗器械的应用,显著降低了经皮冠脉介入手术后再狭窄的发病率。然而其近期疗效尚不完美,远期疗效还有待考证。因此,人们把更多的注意力放到可以防止再狭窄的药物治疗上。用于预防或治疗再狭窄的药物或药物洗脱支架主要是通过抑制再狭窄的三个重要环节来发挥作用,即血栓、炎症、血管平滑肌细胞增殖。噻唑烷二酮类药物(TZDs)是过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)的配体,近几年研究表明,该类药物除了增加胰岛素敏感性以外,还具有抑制VSMCs增殖、迁移以及抗炎等作用。其对于血管内皮功能的影响尚不明确,而且以上结果大多基于细胞、动物实验等基础研究。目的:建立再狭窄动物模型,结合动物实验和临床实验对服用罗格列酮后,血管内皮功能、炎症反应、血管平滑肌细胞的增殖情况进行了系统地观察和研究。方法:本研究的前两部分为动物实验。第一部分是利用PTCA球囊导管成功建立大鼠颈动脉内膜球囊损伤模型,通过HE染色、弹力纤维染色观察损伤血管不同时期的形态变化,并测定各层面积。第二部分在给予罗格列酮干预治疗后,通过HE染色、弹力纤维染色观察损伤血管的形态变化,测定各层面积;采用免疫组织化学法测定血管平滑肌细胞的增殖率及血管壁细胞中NF-κB的表达;采用Tunnel法测定血管平滑肌细胞的凋亡率。本实验后两部分为临床研究。将观察对象按是否服用罗格列酮分为治疗组及对照组,分别从外周静脉在术前和术后1个月内几个时间点取血标本。第三部分观察患者术后血炎症因子水平的变化,了解罗格列酮对炎症因子的影响。第四部分观察患者术后血管内皮活性物质水平的变化,了解罗格列酮对内皮系统合成、释放血管内皮活性物质水平的影响。结果:(一)大鼠颈总动脉损伤血管再狭窄模型的建立1.与未损伤侧血管相比,损伤后7d新生内膜已经形成并增厚,可见较多的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖;损伤后14d VSMC的增殖减弱,细胞外基质(ECM)增加,内膜继续增厚;损伤后28d内膜继续增厚,管腔严重缩窄。2.与未损伤侧血管相比,损伤后7d新生内膜面积明显增大;14d-28d,新生内膜面积继续增大。而中膜面积无显著变化。(二)罗格列酮对大鼠颈动脉球囊损伤后平滑肌细胞增殖和凋亡的影响1.经罗格列酮治疗后,新生内膜面积显著降低,管腔狭窄指数显著降低。2.经罗格列酮治疗后,平滑肌细胞增殖率显著降低,细胞凋亡率显著升高,NF-κB的表达亦显著降低。(三)罗格列酮对冠心病合并糖尿病患者介入术后血炎症因子水平的影响1.MCP-1、ICAM-1两指标在治疗组及对照组中,术后24h、术后7d与术前比较,均有显著性差异;而两指标在两组间同期比较,术后24h、术后7d均有显著性差异。2.CRP该指标在治疗组及对照组中,术后24h、术后7d、术后1m与术前比较,均有显著性差异;该指标在两组间同期比较,仅在术后24h有显著性差异。IL-6该指标在治疗组及对照组中,术后24h、术后7d与术前比较,均有显著性差异;该指标在两组间同期比较,在术后24h、术后7d均有显著性差异。(四)罗格列酮对冠心病合并糖尿病患者介入术后血管内皮活性物质水平的影响NO、NOS、ET-1均在24小时、7天与组内术前比较出现显著性差异;在1个月时,仅治疗组的NO、NOS与术前仍有显著性差异;两组间同期比较,NO、NOS、ET-1均在24小时、7天有显著性差异;NO、NOS在1个月时两组间仍有显著性差异。结论:1.利用PTCA球囊导管成功建立了大鼠颈动脉内膜球囊损伤血管再狭窄模型,为再狭窄的研究提供了基础。2.血管内皮损伤后,VSMC迁移、大量增殖,产生ECM,导致血管内膜增生,是PTCA术后再狭窄的主要病理机制。3.罗格列酮能明显抑制球囊扩张术后血管内膜的增生。罗格列酮对血管内膜的增生的抑制作用与该药物干预细胞增殖周期、抑制VSMCs增殖并促进其凋亡有关,并和NF-κB的下调表达相关。4.冠心病患者介入术后炎症反应激活主要发生在支架置入术后7天到1个月内。主要是术中损伤、内皮的修复以及支架置入导致的。内皮修复完整后,炎症逐渐消退。与对照组比较,罗格列酮可以显著降低支架置入术后的血炎症因子水平,抑制炎症反应。5.冠心病患者介入术后,血管内皮功能受损,主要发生在支架置入术后1个月内。主要的表现是NO、NOS水平下降,ET-1水平升高。与对照组比较,罗格列酮可以在支架置入术后早期,改善支架置入术后的血管内皮功能。