乳腺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,也是导致女性死亡的第二大原因。由于它在分子和临床预后水平的高度异质性特征,给治疗带来了许多挑战。本文研究发现,核受体Nur77通过调节代谢重编程,从而发挥抑制肿瘤发生发展的重要作用。首先在小鼠模型中,我们证明了敲除Nur77（Nur77-KO）可促进自发性乳腺癌小鼠模型（MMTV-PyVT）和化学试剂（MPA-DMBA）诱导的乳腺肿瘤发展,而在MMTV-PyVT Nur77-KO小鼠的乳腺组织中重新特异性表达Nur77则抑制乳腺肿瘤进展。进一步的研究中发现,Nur77敲除小鼠比野生型小鼠的肿瘤组织中具有更多的增殖细胞,并含有更强的脂滴染色;同时,体外共培养实验验证了 Nur77敲低细胞具有更高的外源脂肪酸吸收效率,进而促进肿瘤细胞的增殖。为了进一步探究Nur77在此调控过程中的分子机制,我们分别对野生型和Nur77敲除的MMTV-PyVT小鼠肿瘤细胞进行了 RNA-Seq测序。RNA-seq数据的基因集富集分析（GSEA）表明Nur77可能对乳腺肿瘤细胞的脂肪酸摄取有抑制作用。Nur77在转录水平上能够抑制调控脂肪酸吸收与转运的CD36和FABP4基因及蛋白表达水平。但是,Nur77的蛋白表达水平却随着乳腺癌的发展逐渐降低。我们通过银染结合质谱的方式找到了 Nur77相互作用的蛋白PPARγ,发现核受体PPARγ能够增强泛素连接酶Trim13与底物Nur77的结合,从而促进Nur77的泛素化降解。本文研究阐明了 Nur77从转录水平抑制CD36和FABP4的表达,阻断细胞对外源脂肪酸的吸收,从而抑制乳腺癌细胞的增殖。而随着肿瘤的发展,PPARγ表达的增强,通过募集Trim13来降解Nur77,从而逆转这一过程,导致肿瘤细胞的快速增殖。这一机制的阐明表明Nur77可以作为乳腺癌的干预靶标,并且通过对PPAR γ-Nur77相互作用的阻断提供抑制乳腺癌进展的策略,这一分子靶点的发现有望成为更有效的新型治疗手段。