头颈部肿瘤病理类型以鳞状细胞癌为主,可发生在头颈部的多个部位,如:喉、甲状腺、鼻咽、颌面部等。头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）是一个严重的全球健康问题,估计每年有55万新发病例和30万死亡病例。其中,鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）是最常见的头颈部恶性肿瘤之一,我国鼻咽癌的发病率和死亡率高于全球平均水平,死亡病例约占世界死亡病例的40%左右。约70-80%头颈部鳞癌患者诊断时已经是局部晚期,局部晚期头颈部鳞癌（locally advanced head and neck squamous cell carcinoma,LA-HNSCC）目前主要的治疗方法为放射治疗联合化疗。然而,放化疗后的局部复发和远处转移成为头颈部鳞癌所面临的关键挑战。因此,在治疗前或者治疗的早期阶段能够预测患者的治疗疗效,对于优化临床治疗策略、评判患者预后有着重要意义。目前的TNM分期系统在指导预后和预测疗效方面还无法让人十分满意。此前,一些研究探索了分子生物标志和其他临床特征的疗效预测作用,然而这些方法尚无大规模数据验证,并且某些检测价格昂贵,难以大规模普及应用。影像组学（radiomics）是指从影像图像中高通量的提取数据化特征,将图像的灰度强度、形态、结构、边缘及纹理特征自动提取并量化,并进行分析、建模,用以疾病诊断、疗效预测和预后判断。基于机器学习的磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）影像组学在临床疾病的诊断和风险评估中显示着巨大的潜力。研究表明,MRI影像组学在头颈部肿瘤诊断、鉴别诊断中有着重要价值。由于肿瘤的侵袭特性和血管生成能力,肿瘤周边区域包含了散在的肿瘤细胞和结构异常的血管结构;瘤周区域以抑制免疫细胞为主,此为促肿瘤的免疫微环境;此外,浸润瘤周区域的淋巴细胞也被证明可以影响抗肿瘤治疗的疗效。多项关于胶质瘤、乳腺癌和脑转移瘤的研究发现,瘤周的影像组学信息与患者预后相关。然而,目前鼻咽癌的影像组学研究主要集中于肿瘤瘤体,尚缺乏对瘤周信息的深度挖掘。磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）是头颈部肿瘤诊断中常用的影像学检查手段,在疾病的诊断、分期中发挥着重要作用。然而,目前临床应用的磁共振技术以结构影像为主,缺乏足够的组织特异性,在预测肿瘤疗效、评估预后方面存在着较多的局限性。酰胺质子转移（amide proton transfer,APT）成像是一种新型的蛋白水平成像技术,其通过检测酰胺质子浓度来反映内源性的游离蛋白和多肽的浓度。APT自首次报道以来,已在多种肿瘤中进行了大量临床应用研究,包括颅内肿瘤、肝脏肿瘤、乳腺肿瘤和前列腺肿瘤。尤其值得关注的是,APT成像在胶质瘤和直肠癌疗效评估方面展现了极具前景的应用价值。此外,在头颈部肿瘤中,近期研究发现APT可以较好的鉴别良恶性肿瘤。另一种MRI功能成像,体内不相干运动（intravoxel incoherent motion,IVIM）成像是在常规扩散加权成像（diffusion weighted image,DWI）的基础上,运用了多b值的扫描模式和基于双指数模型的后处理运算计算得到多个参数:扩散系数（diffusion coefficient,D）、假扩散系数（pseudodiffusion coefficient,D*）、灌注分数（perfusion fraction,f）和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）,能够反映组织的灌注和扩散信息。IVIM的一个重要优点是其不需要造影剂,对于一些肾功能不全的患者,可作为灌注MRI的替代方法。鉴于IVIM的上述优势,越来越多的研究开始关注其在头颈部鳞癌中的诊断和预后作用。本论文研究了结构和功能MRI对头颈部肿瘤放化疗疗效的预测作用,主要分三个部分进行:第一部分利用已有的鼻咽癌患者影像学资料,进行结构MRI瘤周和瘤体的联合影像组学研究;第二部分应用荷瘤鼠模型探究新型MRI功能序列APT对鼻咽癌疗效的早期评估作用以及相关的组织病理机制研究;第三部分对MRI功能序列IVIM预测头颈部鳞癌疗效的相关研究进行了 meta分析。本研究期望从结构和功能MRI多维度寻找预测头颈部肿瘤疗效的可靠影像学指标,以期为头颈部肿瘤临床决策的制定提供更有意义的影像学参考。第一部分:局部进展期鼻咽癌放化疗疗效预测:基于结构MRI的瘤周和瘤体影像组学研究研究目的:本部分旨在探索相比于瘤体影像组学模型,基于治疗前结构MRI瘤周和瘤体影像特征的联合影像组学模型,是否可以更好的预测局部进展期鼻咽癌（local advanced nasopharyngeal carcinoma,LA-NPC）患者放化疗疗效。材料与方法:本研究获得了本院科研伦理委员会的批准,因其为回顾性研究,可豁免知情同意。本研究共纳入了 126例局部晚期鼻咽癌患者,并按比例（2:1）分为训练组和验证组。根据实体瘤疗效评价标准（response evaluationcriteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1）评价放化疗疗效。导出治疗前MRI-T1W增强压脂序列图像,应用ITK-SNAP软件（version 3.6.0）勾画感兴趣区域（region of interest,ROI;瘤体区域ROI1,瘤周区域ROI2）并进行图像分割。应用Python语言的PyRadiomics模块共提取2436个影像组学特征。应用机器学习算法中的随机森林（random forest,RF）,自动选取训练组中表现最好的前10个特征,组建影像组学预测模型并在验证组中验证。应用Stata/SE（version 12）进行独立样本T检验或x 2检验以比较训练组和验证组临床特征之间的差别。Python语言模块pyradiomics、scikit-learn和scipy用于影像特征提取、选择、预测模型的建立和验证。应用曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve,AUC）评估模型预测效能。所有的统计分析都是双侧检验,p值<0.05为差异有统计学意义。研究结果:训练组共纳入84例患者,验证组共纳入42例患者,统计两组患者的临床特征,包括性别、年龄、总体TNM分期、T分期、N分期、治疗前血红蛋白计数和血小板计数。两组临床特征对比分析无显著差别（P值>0.05）。在增强压脂T1加权图像感兴趣区域ROIs中共提取出2436个影像组学特征,其中瘤体ROI1特征1218个,瘤周ROI2特征1218个。在训练组中应用随机森林算法对1218个瘤体特征进行筛选,应用表现最好的前10个瘤体影像特征构建预测模型,平均AUC为0.82（95%CI:0.80-0.84）。在验证组检验该模型的预测效能,平均AUC 为 0.81（95%CI:0.78-0.84）,预测敏感性为 62.5%（95%可信区间:25.89%-89.76%）,特异性为94.1%（95%可信区间:78.94%-98.97％）。为探索联合瘤周和瘤体的影像特征是否可以提高机器学习模型的预测效能,应用随机森林算法将所有的影像特征（瘤体1218个,瘤周1218个）联合分析筛选。表现最佳的10个影像特征中有7个瘤体特征和3个瘤周特征,构建联合预测模型,其在训练组中的平均AUC为0.90（95%CI:0.89-0.91）。在验证组检验该模型的预测效能,平均 AUC 为 0.91（95％CI:0.89-0.93）,预测敏感性为 87.5%（95%可信区间:46.68％-99.34%）,特异性为 88.23‰（95%可信区间:71.61‰-96.16‰）。研究结论:本研究发现,基于治疗前增强压脂T1w结构MRI瘤周和瘤体影像特征的联合影像组学模型,相比于瘤体影像组学模型,在预测鼻咽癌放化疗疗效方面具有更高的敏感性和预测精度。研究结果提示瘤周影像组学在鼻咽癌疗效预测中具有较高价值,其潜在的瘤周微环境机制尚需进一步研究。本研究结果再次验证了影像组学是鼻咽癌疗效和预后判断的可靠手段,对其进一步的探究和应用有助于临床决策的制定和预后判断。第二部分:鼻咽癌放疗疗效的早期评估:MRI功能序列APT的荷瘤鼠研究研究目的:本部分旨在研究磁共振功能成像酰胺质子转移（Amide Proton Transfer,APT）成像对鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）荷瘤鼠模型放疗疗效的早期评估作用,并探索相关的组织病理学机制。材料与方法:选取4周龄左右BALB/C裸鼠,每只裸鼠接种HNE1细胞数5×106。小鼠右侧颈部皮下作为接种点,酒精消毒后距接种点约1cm进针,皮下潜行,针头到达接种点后注射0.1ml细胞悬液。按肿瘤体积大小,将裸鼠随机为三组,高剂量组（20Gy/2次）,低剂量组（10Gy/2次）和对照组（0Gy）。放疗前1天、放疗后第3、6、9天进行MRI扫描,扫描序列包括T1加权、T2加权、APT,定量分析放疗前后不同时间点肿瘤体积、MRI图像特征变化。获取放疗后第3天（照射组APT信号开始出现明显降低的时间点）的裸鼠肿瘤组织,行苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,HE）染色和末端标记法（terminal deoxynucleoitidyl transferase mediated nick end labeling,TUNEL）免疫荧光检测。研究结果:高剂量组平均肿瘤体积放疗后第3天略有增长（由放疗前290mm3增加至312mm3）,第6天无明显变化（292mm3）,放疗后第9天开始减小（208mm3）。低剂量组平均肿瘤体积放疗后第3天、第6天和第9天持续轻度增大（326mm3、345mm3、372mm3）。对照组平均肿瘤体积放疗后持续增大,第9天增速最快（331mm3、459mm3、651mm3）。高剂量组肿瘤平均APT值放疗后第3天显著降低（由放疗前3.83%降低至 2.41%,p<0.001）,第 6 天继续降低（1.80%,p=0.001）,第 9 天显著增加（2.20%,p=0.009）。低剂量组平均APT值放疗后第3天略有降低（由放疗前3.52%降低至3.13%,p=0.109）,第6天变化不显著（3.05%,p=0.64）,第9天略有增加（3.38%,p=0.122）。对照组平均APT值轻度增高后趋于稳定（4.22%、4.36%、4.29%）。照射后第3天,高剂量组肿瘤组织HE染色表现为细胞核固缩、空泡样变化,呈细胞坏死病理特征,对照组无明显坏死改变。高剂量组肿瘤组织TUNEL染色显示阳性凋亡细胞核比例明显高于对照组肿瘤。研究结论:本研究通过构建鼻咽癌裸鼠放疗模型发现,放疗后第3天高剂量组肿瘤APT强度信号明显降低,而第9天才出现肿瘤体积的减小,提示APT对于早期评估鼻咽癌放疗疗效具有潜在价值。肿瘤组织检测发现,高剂量放疗可造成肿瘤组织内细胞凋亡坏死,其可能是APT值下降的潜在病理生理机制。第三部分:头颈部鳞癌治疗疗效的早期评估:MR功能序列I VIM的meta分析研究目的:评价体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion,IVIM）磁共振功能成像对头颈部鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）治疗疗效的预测作用。材料与方法:检索Pubmed、Web of Science和EMBASE数据库研究IVIM预测HNSCC放化疗疗效的原创论著,论著发表时间截止到2019年5月,涉及到的IVIM参数包括扩散系数（diffusion coefficient,D）、假扩散系数（pseudodiffusion coefficient,D*）、灌注分数（perfusion fraction,f）和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）。提取文章中患者基本特征、研究设计、治疗方案、图像参数特征、评价结果（真阳性、假阳性、假阴性和真阴性）等信息。应用诊断性试验准确性治疗评价工具（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2,QUADAS-2）评估纳入文献的研究质量。应用二变量随机效应模型计算纳入研究的总-敏感性、总-特异性、诊断优势比DOR和受试者工作特征曲线下面积（area under receiver operating characteristic curve,AUC）。层次综合受试者曲线（hierarchical summary receiver operating characteristic curve,HSROC）用以验证结果。根据Cochrane协作组织手册,通过观察HSROC曲线预测弧度和点离散度评估异质性。研究结果:最终纳入8项研究共包含了 347例患者,年龄范围为13-73岁。其中7项为前瞻性研究,1项为回顾性研究。在这些研究中,有5项研究涉及鼻咽癌,1项研究涉及下咽癌,1项涉及鼻腔鼻窦鳞癌,剩余1项涉及多种头颈鳞癌。在患者选择、检验指标、参考标准和研究流程方面评估研究质量。有2项研究没有报告纳入的患者是否为连续或随机的;所有研究的阈值都不是在研究前确定;有2项研究没有报告参考标准的检验结果是否是在未知晓检验结果的情况下进行;多数研究依赖影像学结果来证实IVIM的预测,而没有组织病理学的证实。治疗前D值（PreD）的总敏感性、特异性、DOR、AUC分别为76%（95%CI 69%-82%）,81%（95%CI 70％-89%）,14（95%CI 7-28）和 0.84（95%CI 0.81-0.87）。治疗期间D值改变（ΔD）的总敏感性、特异性、DOR、AUC分别为70%（95%CI 58%-80%）,82%（95%CI 66%-92％）,11（95%CI 5-27）和 0.83（95%CI 0.80-0.86）。此外,2项研究评估了治疗前f值（pre-f）的预测作用,敏感性41.7%-94%,特异性67%-100%;3项研究评估了治疗前ADC值（pre-ADC）的预测作用,敏感性55.7%-76.5%,特异性72.2％-93.3％。研究结论:本研究通过meta分析汇总发现,pre-D和△D可以早期预测HNSCC放化疗疗效,具有较高的特异性和敏感性。因此IVIM可能是早期预测HNSCC放化疗疗效的有效影像学手段。然而,由于纳入研究的参考标准不统一,以及存在其他不足,在IVIM应用到临床实践前还需进行进一步的研究探索。