孤儿核受体Nur77在细胞存活与凋亡中发挥着重要的调控作用。在许多癌症中都能观察到Nur77的异常表达,因此在以靶向治疗和免疫治疗为趋势的时代,Nur77作为药理靶点已受到广泛的关注。本课题组在前期工作中以Nur77 B位点为靶点,借助计算机虚拟筛选的手段得到了化合物XS0561,相较于Nur77已被报道的配体,其骨架具有很好的新颖性。XS0561结合Nur77的Kd值为8.237 μM,在细胞和动物实验中具有抗三阴性乳腺癌的效果,因此认为XS0561可作为靶向Nur77的新骨架苗头化合物。目前XS0561存在着多手性中心的问题,并且其抗癌活性需要进一步优化提升,基于此背景本论文开展了以下工作。首先,我们简化XS0561的手性中心得到化合物XS0916,通过晶体培养、X-ray晶体衍射发现在一个晶胞中R、S构型的化合物比例为1:1,进一步的旋光度测定结果表明合成的化合物为外消旋体。接着我们对XS0916 R、S构型分别进行了构象搜索、虚拟对接和分子动力学模拟,结果表明化合物以R构型与Nur77 B位点的结合更为稳定。接下来,我们通过构建了母核为R构型的衍生物虚拟库,依据虚拟库的对接结果确定了 XS0561衍生物的修饰改造方向,通过三步反应合成了 31个衍生物,其结构均经过1H NMR、13C NMR和HR-MS的表征。最后,我们在HeLa细胞中对XS0561及其衍生物进行了促细胞凋亡活性评估,得到如下构效关系:（1）R1取代基的手性中心并非活性所必需,保留氧原子和链状取代基有利于促凋亡活性;（2）R2碳链长度对活性影响较为明显,以4C～6C为佳,引入苯环会降低活性;（3）R3以羟基取代时化合物的活性表现为对位＞邻位＞间位,苯环无取代基也可保持活性,邻位引入位阻基团活性显著降低。通过以上工作,我们探究了 XS0561母核骨架的手性情况,并总结了衍生物的构效关系,为后续开发Nur77新骨架配体提供了更多的信息和候选化合物。此外,也表明计算机辅助药物设计的手段为化合物修饰改造提供了新思路。