出生缺陷是一项影响广泛的重要全球公共卫生问题，同时在一些国家出生缺陷也是引起早期自然流产，终止妊娠，婴幼儿致死和残疾的主要原因。据报道，近70％的出生缺陷可以被预防，或者在良好的护理下治愈或改善。叶酸作为一种重要的微量元素，叶酸的补充在预防出生缺陷方面的作用已被公认。基于以上原因，许多国家开始将全人口的强制性的叶酸添加作为一项预防出生缺陷的公共卫生政策加以实施。然而，叶酸与发育之间的确切关系尚未明确，尤其是不同个体的叶酸摄取能力差异巨大，叶酸补充对出生缺陷的益处或叶酸过量所造成的危害也有待进一步澄清。　　在本研究中，建立了不同叶酸饲料喂养小鼠的动物模型，发现，其子代小鼠肝脏组织中的干性标记物分子的表达随体内叶酸水平的升高而增加。高叶酸摄入对子代小鼠干性标志物的表达影响巨大。因此，进一步利用E14小鼠胚胎干细胞(mESCs)作为研究对象，检测了不同叶酸浓度培养6个月mESCs的生物学特性、干性和多能性的改变。并成功建立了mESCs注射裸鼠皮下形成的畸胎瘤模型。通过上述实验发现，相对于常规培养的mESCs，叶酸的补充可增强其体外增殖，集落形成和干性相关标志物的表达，并能在体内良好的促进其多能性。在明确叶酸对于mESCs的相关作用的基础上，进一步探索了补充叶酸促进mESCs增殖的机制。通过转录组测序技术，对培养的细胞的差异表达的转录本进行分析，最终筛选并确认一种在高叶酸水平下，mESCs中上调表达的重要的母源印记基因印记长非编码RNA(lncRNA)Meg3（母系表达基因3，以下简称Meg3）。结合重亚硫酸的测序发现，这种Meg3的上调是由启动子的低甲基化所导致的，同时通过调控细胞中Meg3的表达可以回复叶酸补充的作用。通过进一步的筛选和机制研究，成功证实了Meg3和其靶蛋白LYAR(Cell growth-regulating nucleolar protein)的相互作用关系，结果显示Meg3通过抑制LYAR的泛素化降解来稳定LYAR，进而促进mESCs的干性和分化潜能。　　综上所述，认为，母体高叶酸摄入可能对子代的生长发育带来一系列影响，我们的研究阐释了长期高叶酸摄入与后代出生缺陷的相关性以及母系印记LncRNAMeg3参与长期叶酸摄入异常导致后代发育异常、出生缺陷的具体机制。高叶酸水平可以引起Meg3启动子区域的低甲基化水平，诱导了Meg3上调表达，进而维持了LYAR的稳定性，促进了mESCs的干细胞分化能力和多能性。我们的研究结果为辩证看待叶酸补充在预防出生缺陷中的作用提供了理论依据，我们的研究成果将能够对于指导临床的叶酸补充带来帮助。