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背景:衣原体(Chlamydia)是一种专性胞内寄生及革兰氏染色阴性原核细胞型病原微生物,其中包括人类疾病相关的沙眼衣原体(C.trachomatis,Ct)和肺炎衣原体(C.pneumoniae,Cpn)等。衣原体可以感染人类结膜、呼吸道上皮以及生殖道粘膜上皮导致结膜炎和呼吸道、生殖道感染等多种疾病发生。沙眼衣原体感染呼吸道时可诱导宿主的免疫应答,其中固有免疫和适应性免疫均发挥重要的抗感染作用。体内衣原体感染后可激活树突状细胞(dendritic cells,DCs)和巨噬细胞(macrophages,MΦs)等专职抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APCs)介导的固有免疫细胞应答。树突状细胞作为固有免疫与适应性免疫的桥梁,启动并引导T细胞应答,Th1细胞产生的细胞因子IFN-γ在抗衣原体感染中发挥关键作用。颗粒蛋白前体(progranulin,PGRN)是一类多功能分泌型生长因子,在组织修复和宿主防御中发挥重要作用。PGRN在快速增殖的上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞、神经元中高表达。已有研究显示在炎症性和自身免疫性疾病中PGRN发挥重要作用,但在感染性疾病中PGRN的功能的研究尚不明确。目的:本研究以小鼠肺部衣原体感染为模型,探究免疫调控相关的PGRN在胞内菌感染中的功能,以及PGRN对衣原体感染小鼠体内细胞免疫应答的影响,以期为衣原体感染的临床治疗提供可能的防治新策略。方法:使用鼠型沙眼衣原体(C.muridarum,Cm)建立小鼠肺部衣原体感染模型,检测肺组织PGRN的表达,同时体外细胞实验验证结果。检测小鼠体重以及肺组织H&E染色对比PGRN敲除小鼠(KO)和野生型小鼠(WT)感染后生理及肺组织病理变化;检测肺部载菌量,同时流式细胞术和ELISA分别检测肺组织、脾脏和淋巴结免疫应答及细胞因子表达情况。分离纯化Cm感染的PGRN敲除小鼠和野生型小鼠的脾DC细胞和野生型CD4+ T细胞,流式细胞术检测DCs表面活化标志物,ELISA检测DCs产IL-12能力;进行DC-T细胞共培养,分析PGRN对树突细胞介导的T细胞活化与增殖的影响;流式细胞术检测感染过程中肺部和淋巴结CCR7+DCs。结果:在鼠衣原体肺部感染模型中,肺组织和血清PGRN的水平显著升高,同时细胞实验表明,感染Cm的小鼠肺上皮细胞TC-1其PGRN蛋白水平和转录水平也同样升高。PGRN缺失导致衣原体感染小鼠体重恢复加快,肺部衣原体载菌量下降。H&E染色显示在感染14天PGRN敲除鼠较野生型感染小鼠的肺部组织损伤减轻;衣原体感染后,PGRN缺失小鼠肺、脾、淋巴结中产IFN-γ的CD4+和CD8+T细胞比例较野生型小鼠升高,KO小鼠肺组织IFN-γ水平在感染后14天也明显高于WT小鼠。体外使用衣原体刺激分离纯化的DC细胞,发现PGRN敲除鼠的DC细胞分泌的IL-12p40和IL-12p70均明显高于野生型小鼠。体外DC与T细胞共培养实验检测到KO小鼠DC细胞与野生型T细胞培养后IFN-y水平显著升高、T细胞增殖更快。此外,在感染3天时,KO小鼠肺中CCR7+ DCs的比例明显较高。结论:(1)在衣原体肺部感染小鼠模型中PGRN在肺局部和外周血中均显著升高,提示PGRN可能参与了衣原体感染相关疾病的进展。(2)PGRN基因缺失可减轻衣原体感染导致的组织损伤,机体的衣原体清除能力增强,加快疾病的好转。(3)PGRN基因缺失小鼠在衣原体感染过程中Th1型免疫应答能力加强。(4)PGRN基因缺失的DC细胞经衣原体刺激后成熟与活化能力较野生型DC更强,进而介导更加显著的Th1细胞应答。因此,PGRN基因缺失可能通过加强DC的活化,促进抗衣原体感染的Th1免疫应答,加速衣原体的清除。PGRN作为免疫调节的重要分子,在衣原体感染的致病机制中发挥关键作用,提示PGRN可能作为衣原体感染潜在的临床治疗靶点。