目的为寻找新型、有效、安全的抗疲劳候选化合物，本课题以AMPA受体为作用靶点，设计、合成一系列新型苯甲酰胺类AMPA受体调节剂。对目标化合物进行理化性质研究及分子对接研究。通过药理活性筛选，优选出具有显著抗疲劳活性的候选化合物，并对候选化合物进行初步药代动力学和急性毒性评价，为开发具有自主知识产权的抗疲劳新药提供实验依据。方法设计的化合物以苯甲酰胺为结构母核，由芳环与含氮杂环通过酰胺键连接而成。芳环和含氮杂环上分别引入不同取代基，重点考察芳环3,4-位连亚甲二氧基，芳环上不同位置、数目的甲氧基，以及不同含氮杂环对活性的影响。采用的合成路线为活化酯法，以三氟乙酸N-琥珀酰亚胺酯为活化试剂与不同取代芳酸反应，制备含不同取代基的苯甲酸琥珀酰亚胺酯中间体，再与相应含氮杂环缩合制备目标化合物；采用乙醇扩散法，培养化合物单晶体；采用AutoDock4.0程序对得到单晶衍射数据的化合物A2和D2进行分子对接研究，考察化合物与AMPA受体的结合能力和结合模式；采用HPLC法测定各目标化合物的纯度及表观脂水分配系数（Log P）值。采用小鼠负重游泳和睡眠剥夺实验模型，以莫达非尼和咖啡因为阳性对照药，对目标化合物的抗疲劳活性进行筛选。灌胃给予各化合物，各化合物给药剂量为0.2mmol/kg，连续给药7天后，进行负重游泳实验和睡眠剥夺实验，分别记录小鼠负重游泳时间和睡眠剥夺时间。采用全自动生化分析仪检测游泳后小鼠组织糖原含量及血清中乳酸、尿氮素、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶等疲劳相关血生化指标；采用放射性配体受体结合实验，测定目标化合物与AMPA受体的亲和力。对优选出具有显著抗疲劳活性的化合物A2，进行初步药代动力学评价，考察半衰期及生物利用度等药代动力学参数；采用急性毒性试验初步观察化合物的毒性反应，计算半数致死量（LD50）值。结果本论文合成了四个系列的苯甲酰胺类19个目标化合物，4个苯甲酸琥珀酰亚胺酯中间体及阳性对照药莫达非尼，共计24个化合物。所有化合物结构经核磁氢谱（1HNMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及元素分析确证无误。经化学文摘（CA）网络版SciFinder数据库检索，反应路线、中间体及目标化合物除莫达非尼和A1外均未见相关报道；另得到化合物A、A1、A2和D2的单晶体，经X-ray单晶衍射分析，解析出晶体结构；分子对接结果显示A2和D2与AMPA受体具有较强的结合能力。测得各个目标化合物的纯度均在98%以上，符合动物实验要求，可用于药理学实验；测得目标化合物的Log P值在0.91到2.24之间，表明化合物脂水分配系数较为合适。各化合物在实验给药期间，对小鼠体重均无影响。小鼠负重游泳实验结果显示，化合物A2、C2、A1、D1可显著延长小鼠力竭游泳时间，提高运动耐力。小鼠睡眠剥夺实验结果显示，化合物A2、A1、C3、C1、D1可显著延长小鼠睡眠剥夺时间，表明以上化合物具有显著的抗疲劳活性。游泳后小鼠组织糖原及血生化指标检测结果显示，化合物A2、C2、A1对小鼠运动疲劳后糖原含量的降低具有显著的抑制作用，表明它们可通过降低糖原的消耗从而发挥抗疲劳效果。化合物A2、A1、C2对运动疲劳后小鼠血清中乳酸及尿氮素的升高具有显著的抑制作用，表明它们可通过降低疲劳代谢产物的堆积从而缓解疲劳，其中化合物A2抗疲劳效果最为显著；放射性配体受体结合实验结果显示，化合物A2与AMPA受体的解离常数（Kd）值为2.1106nmol/L，表明其与AMPA受体具有较高的亲和力。大鼠灌胃、静脉注射给药A2后，测定相应时间点血药浓度，经计算得半衰期分别为81.34min和82.57min，生物利用度为30.8%；小鼠单次灌胃及静脉注射给予A2，给药剂量范围内均未见明显毒性反应，灌胃给药的LD50值为1.3306g/kg，静脉给药的LD50值为0.6066g/kg，表明化合物A2的毒性较低。结论本课题以AMPA受体为作用靶点，设计合成了四个系列的苯甲酰胺类AMPA受体调节剂，共计24个化合物。化合物结构经1H NMR、MS、IR及元素分析表征确证无误。经SciFinder数据库检索，其中22个为结构新颖尚未见报道的化合物。测得各目标化合物的纯度均在98%以上，测得各目标化合物的Log P值在0.91到2.24之间，表明化合物纯度达到要求、表观脂水分配系数较为合适。药效筛选结果表明化合物A2、C2、A1、D1具有显著的抗疲劳活性，其中化合物A2抗疲劳效果最为显著，且与AMPA受体的亲和力较强。候选化合物A2的药代动力学和急性毒性评价结果表明，其半衰期较合适、生物利用度较理想、毒性较低。以上研究可为抗疲劳新药的研究提供实验依据。