论文部分内容阅读
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)的一个重要病理特征和致病关键原因是大脑中有由p-淀粉样蛋白(Aβ)过度产生和沉积形成的淀粉样斑。Ap是由p-淀粉样蛋白前体蛋白(β-Amyloid Precursor Protein, APP)经过p-分泌酶和γ-分泌酶的顺序剪切后所产生。Ap有多种形式,主要为Aβ40和Aβ42, Aβ42约占Aβ总量的5%,但却是Aβ的主要毒性形式。此外,金属离子铜在AD的病理过程中也发挥着重要的作用。我们实验室前期工作发现的一个铜相关蛋白CUTA能够与β-分泌酶BACE1相互作用,调控APP的p-剪切和Ap的生成。本论文中我们进一步研究了CUTA与铜之间的相互关系,以及它们对于调控APP表达和Ap产生之间的潜在联系。我们的结果证实了铜可以提高APP的mRNA水平和蛋白水平,并且可以促进Aβ的分泌。但是,虽然过表达CUTA可以缓解铜离子诱导的Aβ42的产生,而下调内源性的CUTA也会促进铜诱导的Aβ42的分泌升高,然而CUTA本身并不影响APP mRNA的表达水平,而铜离子对于APP表达的影响也不依赖于CUTA。此外,铜离子也没有影响CUTA和BACE1的相互作用。这些结果提示铜和CUTA对于APP切割和Aβ的生成的作用是通过两个平行的途径来进行。我们进一步发现铜在一定的浓度范围内可以提高CUTA mRNA的表达水平,进而提高其蛋白水平。反过来,过表达CUTA会提高细胞内铜元素的含量,并且缓解铜处理导致的细胞毒性。这些结果提示CUTA可能参与了铜的平衡调控,并能在铜对细胞的应激下起到一定的保护作用。最后,我们发现在APP/PS1的AD小鼠模型中,其海马区CUTA的蛋白表达水平,以及铜的含量都低于野生型小鼠,进一步在体内表明了CUTA与铜的相关性。综上所述,我们的研究对于进一步揭示CUTA与铜之间的相互联系,以及二者在AD发病过程中的作用,具有重要的意义。