背景视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)属于中枢神经系统(central nervous system, CNS)特发性炎性脱髓鞘疾病,主要以视神经和脊髓同时或相继受累为主要表现,临床具有显著的复发特征。2004年首次提出NMO免疫球蛋白G (NMO immunologlobulin G, NMO-IgG)是一种主要与CNS水通道蛋白4 (water channel aquaporin-4, AQP4)结合的特异性血清学标记物,对于诊断NMOSD具有高度特异性,又称之为水通道蛋白-4抗体(water channel aquaporin-4 antibody, AQP4-Ab)。2015年NMOSD诊断指南更加注重临床症状、实验室及磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等综合临床资料,并提出重视NMOSD的复发病程。因此,如何更加全面的研究NMOSD的临床特征及复发的相关因素是一个关键问题。目的1.分析NMOSD的一般临床特点2.分析NMOSD的血清、脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)实验室检查特点3.分析NMOSD的视神经、脊髓、颅脑MRI特点4.比较血清AQP4-Ab阳性与阴性的临床、实验室及影像学特征5.比较CSF AQP4-Ab阳性与阴性的临床、实验室及影像学特征6.比较血清AQP4-Ab不同滴度水平的临床特点7.分析不同临床因素对NMOSD发病3年内复发的影响方法1.收集2009.07.29-2015.12.31就诊于我院神经内科确诊NMOSD患者73例,所有患者均具备完整的临床、实验室及影像学(视神经、脊髓及颅脑MRI)资料,采集急性期和缓解期的血清及同期CSF,检测血清及CSF AQP4-Ab,血清其他自身免疫抗体,包括抗核抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、抗Ro-52抗体等,CSF常规、生化、细胞学,血清及CSF寡克隆区带(oligo clonal bands,OB)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein, MBP),计算CSF 24 h IgG合成率、IgG合成指数、血脑屏障指数,记录入组时及随访期的扩展残疾状态量表(expanded disability status scale, EDSS)评分,建立NMOSD数据库。2.所有患者诊断均符合2015年NMOSD国际共识诊断标准。否认合并其他自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、白塞氏病、干燥综合征等)及肿瘤病史。3.采用基于细胞的间接免疫荧光法检测AQP4-Ab,采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。结果1. NMOSD的一般临床资料：(1)人口学资料：①73例患者中,男12例,女性61例,男女比例约1：5。首次发病中位年龄38岁；②随访时间：所有患者均接受随访(随访时间2009.09.01-2016.04.20),中位随访时间3年;③EDSS评分：急性期平均EDSS6.2±1.9分；缓解期中位EDSS3分。(2)病程最短3年,最长27年,中位病程7年。第一次复发距首次发病的中位时间间隔6个月,第二次复发与首次复发的中位时间间隔5个月。中位复发次数4次,年平均复发次数0.8次/年。1年内复发率91.8%,2年内复发率93.2%,3年内复发率94.5%,5年内复发率100%；(3)首次发病临床表现：视力下降22例,肢体麻木17例,肢体疼痛13例,肢体无力10例,呃逆9例,皮肤瘙痒11例,肢体或躯干异常感觉6例,束带感4例,低头屈颈触电样征(Lhermitte’s征)2例,心动过缓1例,腹胀便秘1例,复视1例；(4)核心临床症状：首次发病：视神经炎(optic neuritis,ON)22例、长节段贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis, LETM)40例、极后区综合征5例、急性脑干综合征4例、ON合并LETM2例；多次复发病程：复发性ON合并LETM26例,复发性LETM26例,复发性ON 6例,极后区综合征2例,LETM合并极后区综合征5例,复发性ON合并极后区综合征2例,其他大脑受损表现2例,ON、LETM合并极后区综合征4例。2. NMOSD的实验室检查特点：①血清免疫检验：急性期AQP4-Ab中位滴度(1：80)显著高于缓解期(1：20),差异具有统计学意义(P=0.000)。血清MBP升高15.8%(9/57),其他自身免疫抗体阳性72.6%(53/73)；②CSF免疫检验：CSF蛋白升高43.1%(25/58),白细胞升高39.7%(23/58),24h IgG合成率升高22.8%(13/57),IgG合成指数升高28.1%(16/57),血脑屏障指数升高24.6%(14/57)；③51例血清AQP4-Ab阳性患者的CSF AQP4-Ab阳性检出率为45.1%(23/51)。3. NMOSD的视神经、脊髓及颅脑MRI特点：(1)视神经MRh①视神经MRI异常82.3%(51/62),累及单侧视神经41.2%(21/51),双侧视神经58.8%(30/51)。其中,9.8%(5/51)累及视神经前段1/2,88.2%(45/51)累及视神经后段1/2,2.0%(1/51)累及视交叉；②急性期视神经水肿、增粗92.2%(47/51)；③末次随访发现视神经萎缩39.2%(20/51),其中单侧萎缩40.0%(8/20),双侧萎缩55.0%(11/20),视交叉萎缩5.0%(1/20)；(2)脊髓MRI病灶分布特点：①脊髓病灶节段数：83.3%(60/72)病灶≥3椎体节段,16.7%(12/72)病灶<3个椎体节段；②脊髓MRI病灶形态呈条片样77.8%(56/72),小片状6.9%(5/72),团块样5.6%(4/72),弥漫分布4.2%(3/72),细长不均匀2.8%(2/72),大片状1.4%(1/72),类圆形1.4%(1/72)；③脊髓MRI病灶部位：累及颈髓38.9%(28/72),颈髓合并胸髓34.7%(25/72),胸髓18.1%(13/72),延髓合并颈胸髓2.8%(2/72),颈胸腰髓均受累2.8%(2/72),延髓合并颈髓1.4%(1/72),全脊髓1.4%(1/72)。病灶居于脊髓中央73.6%(53/72),居中偏后8.3%(6/72),居中偏前4.2%(3/72),偏向一侧13.9%(10/72)；④脊髓MRI强化类型：斑片状强化41.7%(30/72),环形强化4.2%(3/72),线样强化4.2%(3/72),环形强化伴斑点样强化4.2%(3/72),条形强化5.6%(4/72),结节样伴条形强化2.8%(2/72),余37.5%(27/72)未见强化；(3)脑MRI病灶特点：颅脑可见异常脱髓鞘病灶53.4%(39/73),病灶形态均呈斑片样,主要分布于脑室旁病灶33例(其中侧脑室旁21例、四脑室旁10例、三脑室旁2例),半卵圆中心28例,基底节区22例,脑干14例,额叶12例。4.血清AQP4-Ab阳性与阴性患者的临床、实验室及影像学特点：(1)急性期血清AQP4-Ab阳性患者的EDSS评分、总病程复发次数均高于阴性患者,差异具有统计学意义(P=0.019,P=0.001)：(2)血清AQP4-Ab阳性患者的其他自身免疫抗体、CSF AQP4-Ab阳性检出率显著高于阴性患者,差异具有统计学意义(P=0.028、P=0.001)。5. CSF AQP4-Ab阳性与阴性患者的临床、实验室及影像学特点：CSFAQP4-Ab阳性患者的白细胞数、MBP和24h IgG合成率均显著高于阴性患者,差异具有统计学意义(P=0.008,P=0.043,P=0.012)。6.比较血清AQP4-Ab不同滴度水平的临床特点：(1)23例CSF AQP4-Ab阳性患者的血清AQP4-Ab滴度的几何均数(1：111.4)显著高于28例CSF AQP4-Ab阴性患者(1：29.0),差异具有统计学意义(Z=-4.400,P=0.000)；(2)20例患眼永久性失明患者的AQP4-Ab滴度的几何均数(1：105.6)显著高于42例非失明患者(1：64.0),差异具有统计学意义(Z=-2.199,P=0.028)；(3)12例脊髓萎缩患者的AQP4-Ab滴度的几何均数(1：56.6)与50例无脊髓萎缩患者(1：72.9)比较,差异无统计学意义(Z=-0.626,P=0.532)；(4)32例伴颅内病灶患者的AQP4-Ab滴度的几何均数(1：57.8)与30例无颅内病灶患者(1：74.6)比较,差异无统计学意义(Z=-0.903,P=0.366)；(5)60例脊髓病变节段≥3的AQP4-Ab滴度均数(几何均数1：64.3)与12例脊髓病变节段<3的患者(几何均数1：63.9)比较,差异无统计学意义(Z=-0.178,P=0.859)。7.单因素分析发现,血清AQP4-Ab、其他自身免疫抗体不同临床亚组患者的发病3年内复发次数差异具有统计学意义。有序Logistic回归分析,发现血清AQP4-Ab、其他自身免疫抗体是影响NMOSD发病3年内复发次数的独立危险因素,其中血清AQP4-Ab阳性(OR=14.556>1)、自身免疫抗体阳性(OR=4.328>1)可能与NMOSD发病3年内的复发次数呈正相关。结论1.本组NMOSD好发于女性,男女比例约1：5,首次发病中位年龄38岁。2.血清AQP4-Ab阳性患者总病程复发次数较阴性患者高,提示血清AQP4-Ab阳性患者临床更易复发。3.NMOSD发病临床表现多样,主要为视力下降、肢体麻木、肢体疼痛、肢体无力、皮肤瘙痒、呃逆、感觉异常、束带感等,一些非特异性症状如皮肤瘙瘁、束带感或顽固性呃逆均仅见于血清AQP4-Ab阳性患者,临床误诊率高达54.8%,往往以消化内科、皮肤科甚至心内科首诊,误诊诊断包括多发性硬化(multiple sclerosis, MS)、胃食管返流病、周围神经病、脑梗死、脊髓空洞症、躯体化形式障碍、窦性心动过缓、颅内占位、ADEM及其他(过敏性皮炎、神经性呕吐等)。此类患者应当引起神经内科临床医师重视,仔细查体,结合病史及EDSS评分,尽早完善血清AQP4-Ab检测,减少漏诊。4. NMOSD急性发作期血清AQP4-Ab滴度高于缓解期,依然说明AQP4-Ab在NMOSD发病及复发中的重要作用。血清AQP4-Ab阳性患者的其他自身免疫抗体阳性检出率显著高于阴性患者,提示血清其他自身免疫抗体可能参与NMOSD的体液免疫。血清AQP4-Ab阳性患者的急性期EDSS评分显著高于阴性患者,提示血清AQP4-Ab阳性患者的神经系统功能缺损症状较阴性患者更重。此外,AQP4-Ab滴度较高的患者临床结局更易发生患眼失明。5. CSF AQP4-Ab阳性患者的CSF白细胞、MBP及24hIgG合成率显著高于阴性患者,往往提示脱髓鞘疾病急性期活动性。6. CSF AQP4-Ab阳性可见于血清AQP4-Ab>1:160的患者,血清AQP4-Ab滴度<1：20时,CSF AQP4-Ab多为阴性。7.血清AQP4-Ab阳性、其他自身免疫抗体阳性是影响NMOSD发病3年内复发次数的独立危险因素。