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随着免疫疗法的发展,癌症的治疗取得了关键性进展,特别是免疫检查点PD-1/PD-L1多种抗体药物的成功上市,为癌症患者带来了希望。考虑到小分子化学药物具有价格低、易于口服、方便用药控制等优点,研发靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂具有十分重要的意义。但是目前已知的PD-1/PD-L1的小分子抑制剂数量较少,结构种类较为单一。本论文针对PD-1/PD-L1体系中小分子诱导PD-L1二聚这一抑制机制,通过分子动力学模拟方法探索了PD-L1二聚结构的特征,并进一步提出了一种虚拟筛选的流程。首先,本文对小分子抑制剂诱导PD-L1二聚进行了动力学模拟上的探索。选取PDB数据库中配基为LH1307、BMS1166、BMS1001、BMS202、BMS200、BMS37和BMS8的二聚PD-L1复合物的晶体结构进行100 ns动力学模拟,从RMSD、RMSF、结合自由能、单一残基能量分解、成对残基能量分解多个方面进行分析。RMSD和RMSF结果显示BMS8配基分子的复合物在结构上稳定性相对较差,二聚PD-L1在Loop区残基波动较大,结构不稳定。结合自由能的分析显示:配基抑制剂的活性越高,则结合自由值越低;二聚PD-L1配基接触面的Ile37、Tyr39、Met98、Ala104、Tyr106、Ile155、Tyr157、Met216、Ala222、Tyr224残基都对受体配基的结合自由能贡献较大,在配体受体的结合中起关键作用;并且获得了二聚PD-L1中,A、B链PD-L1之间具有关键作用的残基对。其次,基于上述分析结果,本文从Specs、Chemdiv、Enamine三个可购买的商业数据库出发,构建了两种虚拟筛选流程。（1）针对目前研究较多的非对称小分子抑制剂与PD-L1的体系,文中使用PDB ID:6R3K作为受体蛋白的晶体结构。利用Surflex-sim工具进行分子叠合,使用BMS1166分子和化合物17作为模板分子,选择叠合打分最高的30000个分子,再使用Autodock Vina、MOE和Schr?dinger进行一致性对接。（2）由于二聚PD-L1体系存在C2对称的特点,文中使用PDB ID:6RPG作为受体蛋白的晶体结构。联合使用Pipeline pilot 8.5软件和Python软件来判别小分子是否具有对称性。对得到的对称化合物,利用MOE和Schr?dinger进行一致性对接。最后,基于经验的方法对所有对接结果进行分析,挑选了433个候选化合物,并且进行10 ns动力学模拟来优化筛选结果,最终得到141个具有潜在活性的化合物。本论文探讨了二聚PD-L1结构的结构特征,分析了配体受体之间以及二聚蛋白之间的关键残基作用,构建了二聚PD-L1小分子抑制剂的虚拟筛选流程。本研究有助于理解二聚PD-L1的结构特征和作用机制,对靶向PD-L1的小分子药物研发有一定的指导意义。