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脑动静脉畸形(BAVM)是一种先天性脑血管疾病，常见的临床表现包括出血、癫痫、头痛及进行性神经功能障碍等，其中颅内出血占BAVM临床症状的50％以上，BAVM出血后的致死、残率为15～30％。近年研究发现BAVM的发生、发展及临床病理过程与多种因素(遗传、炎症、血管新生及细胞外基质等)有关，但其具体生物学机制尚未阐明，继续深入BAVM的相关研究、准确评估其破裂出血风险、以及探索有效的防治措施，将有助于提高BAVM诊治水平并改善预后。
第一章脑AVM易感基因的单核苷酸多态性分析
目的：探讨白细胞介素-17(IL-17A)，转化生长因子—β(TGF—β)及其受体(TGFRβ2)的单核苷酸多态性(SNP)与BAVM易感及出血风险的相关性，为深入认识BAVM相关分子生物机理及出血风险预测提供部分线索和理论依据。
方法：前瞻性收集2006年12月～2008年12月来我院就诊的BAVM患者53例(男34例，女19例)，平均年龄33.6±15.4岁；健康对照人群120例来自我院体检中心(男76例，女44例)，平均年龄36.8±17.3岁。采用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(PCR—RFLP)法，检测BAVM患者与对照人群外周血IL-17A-197 G/A，TGFβ1-509 C/T及TGFRβ2-875A/G基因的SNP特征，并做关联分析探讨以上基因SNP与BAVM易感及出血风险的相关性。
结果：BAVM组与对照组比较，IL-17A-197 G/A基因型及基因频率分布上有一定变化，但尚未达到统计学意义(P=0.09>0.05)，TGFβ1-509 C/T基因型及基因频率分布的差异无统计学意义(P>0.05)，TGFRβ2-875 A/G基因型及基因频率分布存在明显差异(P<0.05)；BAVM出血组IL-17A-197 G/A和TGFRβ2-875A/G的G基因频率明显高于未出血组(P<0.05)，两组TGFβ1-509 C/T基因型及基因频率分布的差异无统计学意义(P>0.05)；同“人类基因组计划中不同人群”的资料比较，本研究人群IL-17A-197 G/A和TGFRβ2-875 A/G基因型及基因频率的分布同日本人、欧洲人及中国汉人(北方)差异无显著性(P>0.05)，与拉丁美洲人群存在明显变化(P<0.01)，TGFβ1-509 C/T基因型及基因频率分布在种族间差异无显著性(P>0.05)。
结论：TGFRβ2-875 G/G基因型可能是中国南方人群易感BAVM的危险因素；IL-17A-197G/A和TGFRβ2-875 A/G的G基因型可能与BAVM易破裂出血风险有关；本研究人群在IL-17A-197 G/A及TGFRβ2-875 A/G多态性及遗传背景上与拉丁美洲人群之间存在差异(P<0.05)。
第二章脑AVM易感基因在应用Onyx栓塞后的表达研究
目的：探讨Onyx在BAVM介入栓塞治疗中的应用价值；评价Onyx栓塞治疗对畸形团及其周围组织在分子水平的影响，为深入认识BAVM发展过程、临床表现的差异及栓塞后的病理过程提供部分理论依据。
方法：回顾分析应用Onyx介入栓塞治疗的BAVM患者34例(男21例、女13例)，平均年龄30.45±11.81岁，详细记录其病例临床特征、治疗经过及相关并发症；随访6个月～4年，以改良Rankin评分(mRS)评价预后；取12例栓塞后手术切除的BAVM标本作为研究对象，选择同期在我院单纯手术治疗切除的13例BAVM及6例正常脑组织标本(来源于外伤及脑出血内减压术后标本)作为对照，应用光镜和透射电镜观察栓塞后手术切除的畸形团及其周围脑组织病理特征；采用免疫组化和实时荧光定量PCR(qRT—PCR)技术，检测手术切除的BAVM(栓塞及未栓塞)及对照组标本IL-17A，TGF—β，VEGF及HIF-1基因在蛋白质及mRNA水平的表达，评价应用Onyx栓塞后对畸形团及其周围组织在分子水平的影响。
结果：Onyx栓塞BAVM的平均闭塞率为72.35％，其中畸形团完全闭塞率为29.24％，栓塞相关的永久并发症为6％；本组11例单纯采用栓塞治疗，12例联合显微手术切除，10例栓塞后放疗，1例为外院手术后残留病灶，放疗3年后仍未闭塞再来我院栓塞治疗。随访结果显示总的预后优良率(mRS＜3分)为94％。栓塞后周围组织会出现微血管扩张、血脑屏障结构破坏、神经细胞肿胀、小血管周围水肿及炎症细胞浸润；部分标本可观察到已栓塞的血管腔内有血栓形成及再通现象；与对照组相比，BAVM(栓塞及未栓塞)周围脑组织在IL17A，VEGF，TGF—β及HIF-1基因的表达上有明显差异(P＜0.05)；免疫组化结果显示栓塞组VEGF及HIF-1表达高于未栓塞组(P＜0.05)，而IL-17表达低于与未栓塞组(P＜0.05)，TGF—β表达两组差异无显著性(P＞0.05)；qRT—PCR检测结果表明BAVM栓塞后畸形团周围组织IL-17，VEGF及TGF—β基因在mRNA水平的表达高于未栓塞组(P＜0.05)；而HIF-1基因表达低于未栓塞组(P＜0.05)。
结论：Onyx作为一种非粘附性栓塞剂在BAVM介入治疗中具有操作简单、可控性强、相对安全及栓塞效率高等优点，适用于BAVM的介入治疗；TGF—β可能作为一种保护因子具有抑制栓塞后炎症反应的作用，而IL-17A，VEGF及HIF-1可能参与了BAVM增长及临床病理过程。
第三章脑AVM易感基因在脑低灌注模型中表达的研究
目的：探讨大鼠慢性脑低灌注(CCH)后的病理生理变化及相关分子生物学机制，为研究BAVM发生、发展机理及防治策略探索新的研究靶点及理论依据。
方法：在Yassari等CCH动物模型的基础上进行改进，制作大鼠CCH模型；应用激光多普勒血流探测仪(LDPI)，检测大鼠CCH模型中AVF开放后6W及其阻断后1h、24h及72h脑皮层血流灌注的变化；应用透视电镜观察大鼠CCH模型AVF开放后6W及其阻断后24h脑皮层组织的超微结构改变；应用免疫组化及qRT—PCR法，检测大鼠CCH模型AVF开放后6W及其阻断后1h、24h及72h时，IL-17、VEGF、HIF-1及TGF—β在脑组织中的表达。
结果：大鼠CCH模型建立6W后AVF侧脑血流较对侧下降约31.68％，AVF阻断后24h脑皮层血流有所恢复，72h仍未达到基线水平；透射电镜下可观察到CCH后6W大鼠脑皮层神经元皱缩、小血管周围足突减少、血管内皮细胞空泡化，周细胞胞浆水肿及线粒体肿胀、神经细胞凋亡等改变。AVF阻断后24h电镜下可见到小血管周围水肿、血管内皮细胞连接增宽、神经细胞及胶质细胞内线粒体肿胀等超微结构变化，说明该模型能够模拟BAVM的慢性盗血过程，以及治疗后再灌注的部分病理生理特征；与对照组问比较，大鼠CCH模型中AVF开放后6W及其阻断后不同时间IL-17A、VEGF、TGF—β及HIF-1基因表达的差异有显著性(P<0.05)，其中IL-17A在AVF阻断后1h表达增高，24h达高峰(P<0.05)；HIF-1在对照组有微弱表达，在CCH后6W及AVF阻断后不同时间点表达逐渐升高(P<0.05)；VEGF在CCH建立后及AVF阻断后表达增高(P<0.05)，提示CCH后血管增殖活性增强；TGF—β在对照组有较高表达，而在CCH建立后及AVF阻断后不同时间组表达下降(P<0.05)。
结论：大鼠CCH建立后6W存在炎症反应及血管增殖活性增强，TGF—β可能作为一种保护因子在CCH及再灌注后具有对抗炎症反应作用，而IL-17A和HIF-1在CCH及其再灌注后出现表达增高，可能与BAVM发展、再生长及治疗后灌注压突破等病理过程密切相关。