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目的:建立不同基因型中国肝移植患者术后口服他克莫司的群体药动学模型,并为该类人群设计有限取样方案,为优化他克莫司的治疗方案提供依据。方法:1.不同基因型患者口服他克莫司的群体药动学研究:39例首次肝移植术后患者,给予TAC为基础的免疫抑制治疗,术后24小时开始服用TAC,每12小时服用一次,于早晨8:00服药前取外周静脉血,采用MEIA法进行全血药物浓度测定,同时对这39例患者的血样进行基因分析,测定其CYP3A5基因型。用NONMEM法对这些零散的药动学数据进行群体药动学研究。同时采用传统的逐个加入与剔除的方法和广义加法模型(general additive model,GAM)的方法筛选基因型同人口统计学指标,临床生化指标等对群体药动学参数的影响。2.口服他克莫司患者的有限取样点设计:26例首次肝移植术后患者,同样接受TAC为基础的免疫抑制治疗。患者在服药前(Oh)和服药后0.3、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h共11个时间点分别取外周静脉血,血用MEIA法进行全血药物浓度测定,用WinNolin软件计算药代动力学参数,用线性回归的方法考察不同时间点与药物暴露水平(AUC)的关系,建立不同时间点组合与AUC的回归模型,诊断这些模型的预测能力。3.基于群体药动学模型的他克莫司有限取样点设计:应用NONMEM法对26例肝移植术后患者的血药浓度数据进行分析,对Bayesian反馈的个体血药浓度数据进行有限取样点设计,建立不同时间点组合与AUC的回归模型,诊断这些模型的预测能力。结果:1.不同基因型患者口服他克莫司的群体药动学研究:应用一房室模型对37例患者的零散他克莫司血药浓度数据进行分析并得到比较好的拟合效果。GAM法对筛选固定效应能起来理想的效果。最终得到的群体药动学参数中表观清除率(CL/F)为22 L·h-1,表观分布容积(V/F)为348 L。对协变量的分析中,发现CYP3A5基因型,BUN,ALP对CL/F有影响,ALP对V/F有影响。若不考虑其它因素,CYP3A5表达型的清除率明显高于CYP3A5非表达型的清除率。2.口服他克莫司患者的有限取样点设计:用非房室模型计算26例肝移植受者的口服他克莫司数据,谷浓度为5.75 ±2.84μg·L-1,0到12小时AUC0-12为115.6± 31.5 μg h·L-1,CL/F 为 0.31 L·h-1·kg-1(0.14-0.71)。本研究中和 AUC 相关性最好的是 C3,C4,R 分别为 0.9231 和 0.9397,C0 与 AUC 的R2 为 0.599。C0 与 C4 组成的回归方程的R2为0.968,偏差与绝对偏差皆小于15%。3.基于群体药动模型的口服他克莫司有限取样点设计:应用口服吸收延误时间的二房室模型对26例肝移植术后患者富集的血药数据进行群体药动学分析,得到的群体药动学参数为口服吸收延误时间(tlag)为0.206 h,CL/F为27 L,中央室分布容积(V/F)为390 L,外周室分布容积(V3/F)为484 L,房室间转换速率(Q)为77.8 L·h-1,口服吸收速率为0.929 h-1。用非房室模型对Bayesian反馈回来的个体预测浓度进行分析,得到峰浓度为10.38±5.64μg·L-1(3.15-24.59),0到 12 小时 AUC0-12为 87.91 ±37.59μg·h·L-1(39.48-162.20),CL/F 为 14.02±7.38L·h-1,V/F为 390.77 ±173.89L(65.95-826.64)。C3,C4,C6与 AUC 的相关性比较好,R2值分别为0.9229,0.9792,0.9383;C0与AUC的R2值为0.8252。回归方程中两点组合中C0与C2,C0与C3,C0与C4,三点组合中C0、C2与C3,C0、C2与C4及C2、C3与C4的偏差与绝对偏差皆小于15%。结论:NONMEM法建立的39例肝移植受者的口服他克莫司群体药动学模型能反映CYP3A5基因型对患者清除率的影响。可以根据有限采样点设计的方法比较准确地预测AUC,为临床上个体化给药提供依据。