论文部分内容阅读
背景：巨大儿（出生体重≥4000克的新生儿），常见的异常妊娠结局之一，发生率在全球都有不断增加的趋势。随着我国经济水平的提高，我国巨大儿的发生率也在不断增高。巨大儿的发生不仅在孕妇分娩时会导致胎儿窒息、死产、肩难产等一些产科损伤，严重威胁孕妇和新生儿的健康，而且巨大儿在生命后期患肥胖症的危险较大，进而成为糖尿病、高血压等代谢综合征的易患人群。因此，积极开展巨大儿发生的危险因素研究，对于阐明其发生机制、减少产科并发症和预防成年期疾病都具有重要意义。代谢综合征常伴随着代谢图谱的改变，而这些代谢图谱的异常改变是否在巨大儿出生时便已存在，目前尚未见报道。国内外研究发现儿童出生体重与出生后的生长发育水平呈正相关或者可决定未来生长情况，但也有报道称出生时的体格生长水平可以反映胎儿期的生长，但不完全影响或决定出生后生长情况。目前新生儿出生体重对其出生后体格生长发育水平的关联性依然没有统一结论。 方法：⑴连续收集2013年11月至2014年11月于温州医科大学附属第二医院进行过常规产前检查，并在该院分娩的单胎足月新生儿及产妇作为研究对象。采用病例-对照研究设计，病例组（巨大儿组，出生体重≥4000克的新生儿和产妇），对照组（正常出生体重儿组，出生体重为2500-3999克的新生儿和产妇）。采用自行编写的调查问卷收集母亲相关信息和新生儿发育状况。以新生儿脐血为生物样本，应用非靶向气质联用技术（GC/MS）检测脐血代谢产物，结合父母亲相关因素综合分析比较两组间代谢产物的差异，确定有意义的代谢标志物。⑵采用回顾性队列研究的方法，于2015年5月至2016年4月期间对温州市某区内出生于2001-2009年的巨大儿和正常出身体重儿进行追踪调查。通过问卷调查获得儿童出生证明信息及父母亲基本资料等，依据出生体重及纳入排除标准确定暴露组和对照组。暴露组为巨大儿（出生体重≥4000克），对照组为正常出生体重儿（出生体重为2500-3999克）；调查主要结局变量为儿童超重和肥胖，并依据《中国学生超重、肥胖BMI筛查标准》确定。⑶计量资料采用成组t检验或秩和检验、计数资料采用χ2检验比较两组之间的差异；运用Pearson相关或Spearman相关进行相关分析；采用非条件Logistic回归模型进行影响因素分析。所用的分析软件主要有Statistical Product andService Solutions（SPSS）14.0、R3.3.2和MetaboAnalyst3.0，通路分析基于KEGG和MBRole。 结果：①共收集巨大儿50例和正常出生体重儿50例。巨大儿组男性比例（80％ vs.44%,P＜0.001）、孕周（40.14 vs.39.71,P=0.016）、父亲BMI（24.21 vs.22.58,P=0.044）和母亲孕前BMI（21.48 vs.20.20,P=0.012）均高于对照组，且差异具有统计学意义。②代谢组学分析：检测出的258个代谢产物中，有42个代谢产物在两组间存在统计学差异。多因素分析校正性别、孕周、父亲BMI和母亲孕前BMI等因素后，2-甲基延胡索酸酯（AOR=1.232，P＜0.001，95%CI：1.102-1.376）、尿嘧啶（AOR=38.494，P＜0.001，95%CI：5.635-262.951）、反油酸（AOR=0.834，P＜0.001，95%CI：0.761-0.915）、核酸糖（AOR=0.089，P=0.001，95%CI：0.021-0.378）、乳果糖（AOR=0.815，P＜0.001，95%CI：0.743-0.894）和4-氨基丁酸（AOR=0.835， P＜0.001，95%CI：0.764-0.912）与巨大儿的发生关系密切。通路分析显示，“嘧啶代谢通路”和“戊糖葡萄糖醛酸酯转换通路”富集显著性较高（-logP=3.49，2.47），其详细机制需进一步研究。③共随访3139名研究对象，其中296人为暴露组，2843人为对照组。暴露组学龄期超重检出率为21.62%，对照组为12.38%；暴露组学龄期肥胖检出率为14.53%，对照组为10.34%。④巨大儿组与对照组相比，发生超重的相对危险度（RR）为1.746（95%CI：1.668,1.827），特异危险度（AR）为9.24%，特异危险度百分比（AR%）为42.73%；发生肥胖的RR=1.405（95%CI：1.322,1.493），AR=4.19%， AR%=28.84%。巨大儿在7岁时发生超重肥胖的RR=1.796（95%CI：1.286,2.508），在11岁时发生超重肥胖的RR=2.086（95%CI：1.266,3.437），在12岁时发生超重肥胖的RR=2.093（95%CI：1.497,2.926）。男性巨大儿较正常儿发生超重和肥胖的RR=1.340（95%CI：1.110,1.617），而女性巨大儿较正常儿发生超重和肥胖的RR=1.705（95%CI：1.225,2.373）。 结论：⑴脐血代谢成分中2-甲基延胡索酸酯、尿嘧啶、反油酸、核酸糖、乳果糖和4-氨基丁酸与巨大儿发生存在有意义关联，为巨大儿代谢标志物的研究提供了线索。⑵代谢物主要参与了“嘧啶代谢通路”和“戊糖葡萄糖醛酸酯转换通路”，提示未来需要进一步研究这些代谢物通路与巨大儿发生的机制。⑶出生为巨大儿者，其儿童期发生超重和肥胖的风险分别为正常出生体重儿发生风险的1.746倍和1.405倍，男性和女性巨大儿在儿童期都会增加发生超重肥胖风险，且女性巨大儿发生的风险更高。因此，预防巨大儿的发生，对控制儿童肥胖有重要意义。