论文部分内容阅读
HSP(HeatShockProtein),即热休克蛋白,是一种高度保守的蛋白,普遍存在与真核细胞中,人体90%以上的细胞都含有HSP,其在细胞中扮演分子伴侣的角色,主要负责细胞应激反应和帮助客户蛋白稳定结构。在普通的细胞中,HSP90是处于静默态的,但是在肿瘤细胞中,HSP90是处于激发态的,即被过分表达。如果能够抑制HSP90的表达,那么肿瘤细胞在快速增殖的过程中就无法得到稳定构象的蛋白质,从而无法继续增殖,就达到了抑制肿瘤的目的。经过研究,HSP90可以分为三个部分:N-末端、C-末端以及中间域。目前临床上大部分的HSP90抑制剂均为N-末端抑制剂。HSP90抑制剂的研究也走过了很长的路,第一代抑制剂为格尔德霉素及其衍生物,但是最后由于毒副作用太大而放弃研究,然后经过了新一轮的筛选,发现了第二代抑制剂根赤壳菌素,并由此研发了一系列的衍生物。除此之外,还有一些嘌呤类和嘧啶类的类似物。其中目前进展最好的是由美国Synta制药筛选出来的根赤壳菌素的衍生物Ganetespib(Ganetespib),Ganetespib已经进入了 Ⅲ期临床,临床Ⅰ、Ⅱ期试验中表现达到预期。首先,本课题主要对Ganetespib的合成工艺进行了研究。通过查阅文献,找到了两条合成路线,从反应物原料的选择、反应条件、毒性大小等方面进行了筛选和排除,选择了其中一条反应路线(具体的路线选择正文部分会有介绍),并且对该反应路线中的大部分反应进行了优化;其次,对该路线进行了放大实验:除此之外,本课题还研究了 HDC药物的设计与合成。HDC药物即HSP90抑制剂与其他抗肿瘤药物的联合用药药物,HDC药物具有靶向性好,毒性更低、治疗效果更好的特点。本课题进行了 HDC药物的设计,并得到了关键的中间体化合物D7,该中间体是Ganetespib与HDAC抑制剂连接的重要部分,为之后的合成打下了坚实的基础。