2型糖尿病是一种由多重因素引起的代谢失调性疾病，胰岛β细胞分泌胰岛素功能障碍和外周组织对胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制。胰岛β细胞功能紊乱和细胞数量减少都会导致胰腺胰岛素分泌障碍，β细胞数量减少的主要原因是β细胞凋亡，近年来β细胞凋亡的机制及保护是的研究热点之一。　　 游离脂肪酸(Free Fatty Acids，FFAs)为机体提供能量，并作为信号分子参与了大量代谢以及信号转导过程。高浓度的FFAs可以增强胰岛β细胞糖刺激分泌胰岛素(Glucose stimulated insulin secretion，GSIS)；但是长期的高浓度FFAs刺激则会引起胰岛β细胞功能紊乱，细胞凋亡。G蛋白偶联受体40(Gprotein-coupled receptor40，GPR40)是G蛋白偶联受体家族成员之一，主要在人和啮齿类动物胰岛上表达，中长链脂肪酸是它的内源性配体。目前研究表明，GPR40的主要功能是在胰岛β细胞上介导了FFAs影响的的糖刺激胰岛素分泌。有研究显示，GPR40基因敲除小鼠可以抵抗高脂饮食诱导产生的高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血糖等症状，而过表达GPR40可以使小鼠产生糖尿病症状。目前对GPR40功能的研究仍然存在一定争议，有研究证实，长期高浓度的FFAs诱导的胰岛β细胞功能失调与GPR40有关，但是FFAs诱导的β细胞凋亡是否与GPR40有关还不清楚。　　 本实验室筛选得到的GPR40小分子拮抗剂，DC260126，可以特异性地拮抗FFAs激活GPR40引起细胞内钙离子浓度升高(IC50为5-7μM)，并抑制由FFAs激活GPR40增强的GSIS。前期研究发现，棕榈酸的长期作用可诱导MIN6β细胞功能损伤，DC260126一定程度上保护了MIN6细胞免于长期棕榈酸刺激导致的损伤，减少了MIN6细胞的功能(GSIS)下降程度。因此，我们设计实验研究DC260126对MIN6细胞的保护机制。我们发现，棕榈酸的长期刺激会导致MIN6β细胞内钙库的耗竭，从而引发内质网应激(Endoplasmic reticulumstress，ER-stress)，致使细胞凋亡。而GPR40拮抗剂DC260126在一定程度上拮抗了棕榈酸诱导的钙库的耗竭，减少了MIN6细胞的凋亡。对ER-stress及凋亡相关通路蛋白的免疫印迹的结果显示，DC260126拮抗了棕榈酸诱导MIN6细胞产生的ER-stress，从而保护了棕榈酸导致的β细胞凋亡。　　 为了验证DC260126对MIN6细胞的保护作用的是通过GPR40，我们利用RNA干扰技术抑制了MIN6细胞GPR40的表达。实验结果显示，与小分子抑制剂的结果类似，抑制了GPR40表达的MIN6细胞可以抵抗棕榈酸诱导的ER-stress和凋亡。同时我们建立了细胞因子诱导的MIN6细胞凋亡模型，研究了DC260126和抑制MIN6细胞GPR40表达对细胞因子诱导的MIN6细胞凋亡的影响，实验结果显示，DC260126和抑制MIN6细胞GPR40表达，对细胞因子诱导的凋亡没有保护作用。DC260126对β细胞的保护作用是GPR40特异的作用机制，其下游信号转导机制至少部分是通过缓解了棕榈酸诱导的ER-stress。　　 综上，我们的结果首次验证了GPR40与棕榈酸诱导MIN6β细胞产生的ER-stress及细胞凋亡有关，GPR40小分子抑制剂DC260126保护了棕榈酸诱导的MIN6细胞损伤，GPR40拮抗剂对肥胖相关的2型糖尿病的防治可能具有重要意义。