PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂联合化疗治疗非小细胞肺癌疗效与安全性的Meta分析

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背景:肺癌是全球首屈一指的恶性肿瘤,2018年死亡人数超过170万,占全世界癌症死亡总数的18.4%[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌诊断的85%,其5年总生存率不足20%[2]。如今肿瘤的治疗已经打破往日的固有模式,向着"个体化治疗"以及"精准治疗"迈进。放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗是目前晚期NSCLC患者的主要治疗手段[3]。其中免疫治疗的出现打破双铂类药物一线治疗格局,成为实体肿瘤中最具革命性的治疗方法。但随着免疫治疗研究的不断进展,其治疗结果不尽如人意,陷入免疫功能紊乱带来的不良反应及耐药性、低响应性的困境当中,这也使得免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合靶向治疗,双免疫治疗应运而生,掀起免疫联合治疗的热潮。目的:通过meta分析评价目前临床中所使用的程序性细胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂联合化疗治疗NSCLC的疗效与安全性。方法:通过检索Pub Med、The Cochrane Library、Embase三个英文数据库中有关PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂联合化疗治疗NSCLC的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。分别由2名研究人员独立进行文献的检索,以及后续文献的筛选、提取相关信息、对所纳入的文献进行偏倚风险评估。当出现分歧时经双方讨论仍不能解决,由第三位研究人员判定解决。在后续的数据分析过程中使用Revman Version5.4软件。结果:共纳入15个临床研究,均为II期或III期RCT,包含8400名NSCLC患者,使用PD-1抑制剂联合化疗的研究有9项,涉及4种药物,分别为Pembrolizumab、Nivolumab、Sintilimab、Camrelizumab,其中有4项研究为Pembrolizumab联合化疗,2项为Sintilimab联合化疗,1项为Camrelizumab联合化疗,1项为Nivolumab联合化疗,还有1项为Nivolumab在化疗的基础上联合靶向药物Bevacizumab。4项研究使用PD-L1抑制剂联合化疗,其中3项为Atezolizumab联合单纯化疗,1项为Atezolizumab联合化疗加Bevacizumab。CTLA-4抑制剂联合单纯化疗的研究有1项,涉及药物为Ipilimumab,还有1项研究为双免疫检查点抑制剂联合2个周期化疗,其干预措施为Nivolumab+Ipilimumab+化疗。Meta分析结果显示相较于单纯化疗或化疗联合靶向治疗,在此基础上联合使用PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂可显著提高NSCLC患者的OS(HR=0.74,95%CI:0.67-0.83,P<0.00001)和PFS(HR=0.62,95%CI:0.57-0.68,P<0.00001),增加患者的ORR(RR=1.54,95%CI:1.40-1.69,P<0.00001)。在本次meta分析关于治疗的有效性研究中根据组织病理学分类、PD-L1表达水平、免疫检查点抑制剂类型、年龄、性别、ECOG评分标准、是否抽烟、人种的不同进行亚组分析,结果显示除白种人、黑种人及不抽烟患者3个亚组的OS无统计学意义,其余各亚组的OS和PFS合并结果均显示出PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂联合化疗的治疗优势。在安全性分析中,结果显示两组之间所有级别不良反应发生率(RR=1.02,95%CI:1.00-1.04,P=0.03)、3级及以上级别不良反应的发生率(RR=1.12,95%CI:1.04-1.21,P=0.002),免疫联合化疗组稍高于化疗组。在免疫相关不良反应(immune-relatedadverse events,ir AEs)发生率方面,免疫联合化疗组显著高于化疗组,其中差异具有统计学意义的ir AEs包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肺炎、肝炎、结肠炎、垂体炎、胰腺炎、输液反应及皮疹。结论:与单纯化疗或化疗联合靶向治疗相比,在以上治疗方案中联合PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂可使晚期NSCLC患者的OS、PFS和ORR明显改善。但是在治疗过程中,联合免疫检查点抑制剂也使得所有级别不良反应、3级及以上不良反应以及ir AEs的发生率较单纯化疗或化疗联合靶向治疗增加。
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