【摘 要】
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背景:胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见的侵袭性脑瘤,恶性程度高(WHOⅣ级)。目前标准治疗方案为手术辅以放化疗,约90%患者在治疗后8个月内经历复发,复发后主要以抗血管生成治疗为主且平均生存不足7个月。手术及辅助治疗后快速复发是其高致死的主因。大量研究表明胶质瘤干细胞(glioma stem cell,GSC)在GBM治疗抵抗及复发中发挥重要功能,定量分析其在肿瘤中的呈现比
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背景:胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见的侵袭性脑瘤,恶性程度高(WHOⅣ级)。目前标准治疗方案为手术辅以放化疗,约90%患者在治疗后8个月内经历复发,复发后主要以抗血管生成治疗为主且平均生存不足7个月。手术及辅助治疗后快速复发是其高致死的主因。大量研究表明胶质瘤干细胞(glioma stem cell,GSC)在GBM治疗抵抗及复发中发挥重要功能,定量分析其在肿瘤中的呈现比例(cell fraction of GSC,组分)是靶向肿瘤干细胞研究和应用的重要基础。此外,导致GSC组分异质性的遗传基础尚不明确,有待阐明。方法:本课题基于GSC细胞系、胶质瘤细胞系、正常脑组织样本和各类正常细胞样本的转录数据进行差异表达分析,识别GSC特异性表达特征,构建并验证定量检测GSC组分的分析方法;进一步结合7套GBM肿瘤组织样本的转录组数据和临床数据,分析探索GSC组分和GBM患者预后之间的关系;同时,重点解构具有不同GSC组分的GBM患者的肿瘤免疫微环境异质性和瘤内异质性;另外,通过构建GSC标记基因的共表达网络和蛋白互作网络,利用Metascape和GSEA进行功能分析;利用miRNet挖掘可调控GSC标记基因的潜在miRNA靶点;最后结合多组学数据,系统探索具有不同GSC组分的GBM患者在基因组及表遗传组上的差异,进一步研究GSC促进GBM恶性进展的遗传机制。结果:经差异表达分析和特征基因筛选构建并验证了 15个可用于定量检测GSC组分的标记基因。大样本GSC组分分析表明GBM患者间存在明显的GSC表达标记差异,提示肿瘤间具有GSC组分异质性;生存分析结果表明GBM的GSC表达标记强度可有效预测GBM患者预后,高GSC组分的GBM患者生存时间显著低于低GSC组分的患者(TCGA Log Rank P value=0.0306;GSE16011 Log Rank P value=4.29e-05),提示GSC组分与GBM恶性程度之间具有内在联系。解构肿瘤微环境发现GSC组分与GBM肿瘤纯度呈显著负相关;进一步研究显示高GSC组分样本中巨噬细胞的含量显著高于低GSC组分样本,且GBM肿瘤组织中高比例巨噬细胞与不良患者预后显著相关(P value=9.33e-10),提示GSC与免疫微环境相互作用,协同发挥治疗抵抗、促肿瘤复发和转移的作用。瘤内异质性分析结果表明,肿瘤浸润区中非肿瘤细胞和GSC含量丰富,且肿瘤核心区中GSC组分显著低于肿瘤浸润区(P value=0.0478)。网络分析和功能分析结果表明GSC表达标记主要参与炎性反应、血管生成、缺氧、上皮充间质转化、DNA修复、细胞周期调控和细胞分化调控等诸多肿瘤相关生物学过程。另外,利用miRNet识别了调控GSC标记基因的miRNA,为靶向GSC治疗提供了潜在靶点。基因组和表遗传组分析发现,不同组分GSC样本间存在少量基因上显著的基因组差异,也存在一组基因具有显著的甲基化表达水平差异。结论:本课题识别的GSC特异性表达标记可定量检测GBM样本的GSC组分并能有效预测GBM患者临床预后;后续分析表明,不同GSC组分样本存在免疫微环境异质性、瘤内异质性、分子亚型差异、基因组和表遗传组差异;GSC组分标记基因参与诸多肿瘤相关生物过程,在GBM的治疗抵抗、复发和转移中发挥重要作用。上述研究成果为阐明GSC参与肿瘤复发的生物学机制提供新视角,为常规联用靶向肿瘤干细胞的治疗新方法提供定量检测方法和理论基础。
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