【摘 要】
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雌激素受体（ER）是乳腺癌诊断和预后的重要标志物之一,在ER+乳腺癌的诊断和疗效评估中至关重要,构建ER靶向的雌激素探针实现乳腺癌的早期诊断和指导治疗已成为分子影像领域研究热点。本论文以炔雌醇为核心结构,设计合成了三种新型的ER靶向放射性碘标记探针[131I]EITE、[131I]MITE和[131I]IB-EE,以期在保留ER亲和力的同时能提高探针的稳定性。主要研究内容如下:首先,通过Click
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雌激素受体（ER）是乳腺癌诊断和预后的重要标志物之一,在ER+乳腺癌的诊断和疗效评估中至关重要,构建ER靶向的雌激素探针实现乳腺癌的早期诊断和指导治疗已成为分子影像领域研究热点。本论文以炔雌醇为核心结构,设计合成了三种新型的ER靶向放射性碘标记探针[131I]EITE、[131I]MITE和[131I]IB-EE,以期在保留ER亲和力的同时能提高探针的稳定性。主要研究内容如下:首先,通过Click偶联在炔雌醇中引入短PEG链的同时将碘-131标记在三唑环上得到[131I]EITE和[131I]MITE,放射化学产率分别为71.49%±6.56%和31.02 ±3.32%,比活度分别为 12.45±3.16 GBq/μmol 和 20.02±4.23 GBq/μmol,在体内外具有良好的稳定性。小动物SPECT显像结果表明:[131I]EITE和[131I]MITE均在ER阳性的MCF-7肿瘤中有富集。其中,[131I]EITE在给药后1 h肿瘤摄取达到最大值,肿瘤与肌肉（T/M）的比值为6.59±1.12,具有良好的靶与非靶比;[131I]MITE在给药后2 h肿瘤摄取最高,T/M 比值为3.69±1.06。经雌二醇抑制后,二者在MCF-7中的摄取被显著抑制。[131I]EITE和[131I]MITE在ER阴性的MDA-MB-231肿瘤中均无明显摄取。上述结果证明了这两种探针对ER的亲和力和特异性。考虑到碘标记ER显像剂在体内快速代谢且脱碘严重,本研究通过引入白蛋白结合基团改善探针稳定性。通过苯硼酸标碘方法引入可与白蛋白结合的碘苯结构得到新型的ER显像剂[131I]IB-EE,放射化学产率为87.5±0.6%,比活度为2.77± 0.55 GBq/μmol。[131I]IB-EE在体内外稳定性良好;探针结构中引入的碘代苯基结构能有效的和白蛋白结合,提高了探针的代谢稳定性。此外,[131I]IB-EE具有较高的ER亲和力,Kd值为32.87±7.50 nM。[131I]IB-EE在ER 阳性MCF-7细胞中的摄取明显高于ER阴性MDA-MB-231细胞,1 h摄取最高（30.69±3.91%）。[131I]IB-EE的甲状腺的摄取相比[131I]EITE和[131I]EITE降低了约4-5倍,反映其较好的体内稳定性,该结果与体内代谢稳定性试验一致。在给药后1 h,[131I]IB-EE在富含ER的子宫和卵巢中的摄取分别为2.72±0.27%ID/g和1.42 ± 0.11%ID/g,子宫与肌肉的比值分别为4.73±0.66,具有较好的靶与非靶比。综上,基于炔雌醇结构设计合成了三种新型的放射性碘标记ER探针并进行了一系列的体内外生物评价,其中[131I]EITE的药代动力学性质最优,ER靶向性最好,作为一种潜在的ER显像剂有望应用于ER阳性乳腺癌的早期诊断。
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