药物小分子与靶标蛋白的结合过程中涉及到各种各样的非共价相互作用。认识并理解,进而合理地应用这些作用可为活性化合物的发现和设计提供更多思路。计算机硬件和计算化学方法的不断发展为复杂化学反应机制的理论模拟提供了有力保障,促进了药物合成反应机制的深入研究。本论文主要围绕药物设计中的卤键作用和药物合成反应机制开展量子化学计算研究,同时针对抗肿瘤靶标B-Raf^V600E应用基于片段的药物发现方法设计了结构新颖的抑制剂。论文第一部分旨在运用量化计算方法解决药物设计中的问题,包括阴离子-阴离子型卤键作用（第2章）和有机氟在蛋白-配体结合中的非共价相互作用（第3章）的理论研究,以及药物合成反应中反应机理的计算（第4章）。卤键是卤素原子的σ-空穴（σ-hole）与亲核试剂之间形成的非共价相互作用。在生理条件下,药物分子可能呈现出不同的质子化状态。当卤键供体由中性分子变为带负电荷的分子时,其表面显正电性的σ-hole将不存在,与另外一个阴离子之间的作用可能会变成排斥。经过对剑桥晶体数据库和蛋白质晶体数据库的搜寻,我们发现了带负电荷的含卤化合物与带负电荷的亲核试剂之间存在具有卤键几何特征的作用模式。基于小分子模型体系的量化计算表明阴离子-阴离子型卤键相互作用在真空环境中表现为排斥作用,而在高介电常数的溶剂环境中则转变为相互吸引。值得注意的是,阴离子-阴离子型卤键的作用距离比相应的中性体系要短,暗示了其作用强度可能较后者更强,这一点在作用能上也可体现。自然键轨道分析和分子中的原子的量化理论分析进一步证实了上述结论。基于对称性匹配微扰理论的相互作用能分解表明真空中阴离子-阴离子之间存在巨大的静电排斥,其诱导作用则较中性-中性体系中更强,可能是溶剂环境中稳定卤键作用的重要驱动力之一。对蛋白质晶体数据库中搜寻到的4个阴离子-阴离子型卤键体系的量子力学/分子力学杂交方法的计算证实了阴离子-阴离子型卤键相互作用能够增强溶液环境中配体与蛋白的结合能力,从而扩展了卤键作用在药物设计等领域中的应用且具有理论指导意义。氟在药物化学中应用广泛,含氟药物数量众多,然而相比于其他原子,关于氟所形成的非共价相互作用的研究却相对较少。我们主要从晶体结构数据库统计和小分子的量化计算两个方面入手,以期为氟在非共价相互作用中所扮演的角色提供全面和深入的认识。从一般非共价相互作用的几何特征入手,我们发现小分子中的氟与蛋白残基中的C、N、O和S原子均有作用形成,且原子类型多样。从小分子与蛋白结合的局部环境考虑,我们发现有机氟原子周围确实更偏向于出现非极性的氨基酸残基。小分子的量化计算表明氟在与强吸电子基团相连时,其分子静电势表面确实存在正电性的σ-hole区域,然而因其原子表面电荷分布各向异性的不明显,其形成的卤键作用与其他三种卤素原子形成的经典卤键作用有所不同,表现出了类似于阴离子供体所形成的卤键作用的特点。氟原子与碳原子也可以形成稳定的吸引作用,从作用的几何特征和电子密度分析等角度来看,这种作用应该是范德华作用,尽管作用强度很弱,但考虑到其在蛋白-小分子体系中的广泛存在,应该也在药物设计中扮演了不可或缺的重要角色。总之,系统全面的认识有机氟参与形成的非共价相互作用必将为加速含氟药物的发现打下良好的理论基础。论文第4章中我们利用密度泛函理论计算了两个化学反应的过渡态和反应机理。第一个反应是利用氰类和?-羟基缩醛的环化反应,在温和条件下以高达99%的产率合成4-烷氧基-2-噁唑啉衍生物。为了深入了解反应机理,我们从量化计算和实验验证两个方面进行了探讨,最后发现反应首先以缩醛被质子化然后脱去一分子的甲醇形成碳正离子起始,随后碳正离子被氰基氮上的孤对电子进攻,继而分子内关环形成2-噁唑啉化合物。第二个反应是Rh（Ⅲ）催化C-H键活化生成C-O键的一种新方法,不同于传统的氧化加成/还原消除的路径,量子化学计算表明该反应应该是以分子内的亲核加成这样一种路径发生的。论文第二部分是运用基于片段的药物发现方法发现B-Raf^V600E抑制剂的研究（第5章）。B-Raf^V600E突变在肿瘤细胞中存在广泛,是重要的抗肿瘤靶标之一。其靶向药vemurafenib和dabrafenib已经成功上市被用于恶性黑色素瘤的治疗,表明B-Raf^V600E是理想的药物靶标。新型B-Raf^V600E抑制剂的发现是该部分工作的研究目标。我们利用分子对接技术对由上市药拆分而来的283个分子片段进行了筛选,从中得到了一个可以重现vemurafenib分子中部分区域的结合模式和关键氢键的片段,并对其进行了片段拼接和重组。结合分子对接、化学合成和生物测试,我们发现了2个活性化合物与上市药vemurafenib活性相当。其中,化合物1m与上市药vemurafenib活性相当,而选择性更优。另外,体外实验表明1m代谢良好。因此,我们通过基于对接的片段重组手段并结合化学合成和生物测试发现了活性化合物1m。