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摘 要：本实验对盐酸头孢他美酯的制备进行研究。本实验获得最佳工艺条件为7-ADCA溶解温度为25摄氏度、加入特戊酰碘甲酯后反应时间为60分钟、加入富马酸二甲脂后反应时间为3.5小时、活性炭加入量为百分之零点五。
关键词：盐酸头孢他美酯；制备；研究
盐酸头孢他美酯为第三代口服广谱头孢菌素类抗生素。盐酸头孢他美酯口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属（粪链球菌除外）、克雷伯菌属、流感杆菌、淋病莱瑟菌、沙雷菌属、肠杆菌属及柠檬酸菌属有很强的抗菌活性。盐酸头孢他美酯片适应症为本品适用于中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、急性气管炎、急性支气管炎、复杂性尿路感染等[1-2]。本实验对盐酸头孢他美酯的制备进行研究。
1 仪器与试药
安捷伦1100高效液相色谱仪、安捷伦色谱工作站、安捷伦1100可变波长检测器、瑞士梅特勒-托利多MS精密天平（梅特勒-托利多中国公司）、Chemvak无油真空泵（北京桑翌实验仪器研究所）、SYF-D 实验室废水处理设备（北京湘顺源科技有限公司）、UV4501双光束紫外可见分光光度计（天津港东科技发展股份有限公司）、KQ2200E超声波清洗器（上海昨非实验室设备有限公司）、HI98103型便携式酸度计（北京宝云兴业科贸有限公司）、德国TKA GenPure超纯水系统（莱比信（中国）科技发展有限公司）、X德国优莱博TW20通用水浴槽（上海沃珑仪器有限公司）。氯甲烷（武汉富鑫远化工有限公司）、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7（郑州世纪凯美化工有限公司）、特戊酰碘甲酯（安庆安通化工有限公司）、AE.活性酯（安庆安通化工有限公司）、富马酸二甲脂（山东永康化工厂）、硫代硫酸钠（郑州世纪凯美化工有限公司）、碳酸氢钠（武汉福德化工有限公司）、氯化钠（武汉富鑫远化工有限公司）、异丙醇（武汉福德化工有限公司）、盐酸（武汉富鑫远化工有限公司）、环己烷（武汉富鑫远化工有限公司）。
2 “一锅煮”的工艺合成盐酸头孢他美酯[3-14]
四点二八克7-ADCA、一百二十毫升二氯甲烷和三毫升1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7置于25摄氏度下搅拌半小时，冰浴下加入七克特戊酰碘甲酯，反应一小时后再加入十克AE.活性酯和二毫升富马酸二甲脂，继续反应四小时。过滤，滤液中加入千分五活性炭搅拌半小时，抽滤，依次采用二百毫升百分之六硫代硫酸钠水溶液一百毫升5%碳酸氢钠水溶液、一百毫升饱和氯化钠溶液、五十毫升水洗涤，减压干燥。干燥后残渣溶于一百五十毫升异丙醇中，加入三毫升盐酸，缓缓加入二百毫升环己烷，析出晶体，继续搅拌半小时，过滤，滤饼用三十毫升环己烷洗涤，得到浅黄色的固体即头孢他美酯盐酸盐。
3 工艺条件的考察
3.1 7-ADCA溶解温度的考察
分别采用15摄氏度、20摄氏度、25摄氏度、30摄氏度搅拌溶解7-ADCA。当温度为15摄氏度时搅拌40分钟全部溶解；温度为20摄氏度时搅拌35分钟全部溶解；温度为25摄氏度时搅拌30钟全部溶解；温度为30摄氏度时搅拌28分钟全部溶解。实验结果表明随着温度的升高，7-ADCA的溶解时间逐渐的缩短，25摄氏度和30摄氏度溶解时间差异不大，所以采用25摄氏度为溶解时间。
3.2加入特戊酰碘甲酯后反应时间的考察
加入特戊酰碘甲酯后分别采用30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟为反应时间。反应时间为30分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之五十三点二；反应时间为40分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之五十六点一；反应时间为50分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之五十九点三；反应时间为60分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；反应时间为70分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二。实验结果表明随着时间的增加头孢他美酯盐酸盐收率逐渐增加，反应60分钟后不再增加，所以选择60分钟为反应时间。
3.3 加入富马酸二甲脂后反应时间的考察
加入富马酸二甲脂后分别采用2.5小时、3.5小时、4.5小时、5.5小时为反应时间。反应时间为2.5小时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之五十五点二；反应时间为3.5小时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；反应时间为4.5小时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；反应时间为5.5小时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之百分之六十三点一。实验结果表明3.5小时后不再增加，所以选择3.5小时为反应时间。
3.4 活性炭加入量的考察
分别在滤液中加入百分之零点三、百分之零点五、百分之零点七、百分之零点九的活性炭搅拌半小时。当活性炭加入量为百分之零点三时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；当活性炭加入量为百分之零点五时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；当活性炭加入量为百分之零点七时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三；当活性炭加入量为百分之零点九时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十二点五。实验结果表明当活性炭加入量大于百分之零点五时头孢他美酯盐酸盐收率有所下降，所以选择活性炭加入量为百分之零点五。
4 讨论
本实验分别对7-ADCA溶解温度、加入特戊酰碘甲酯后反应时间、加入富马酸二甲脂后反应时间、活性炭加入量进行了考察。本实验获得最佳工艺条件为7-ADCA溶解温度为25摄氏度、加入特戊酰碘甲酯后反应时间为60分钟、加入富马酸二甲脂后反应时间为3.5小时、活性炭加入量为百分之零点五。
参考文献
[1]周大伟，武海霞.盐酸头孢他美酯的药理与临床应用[J].张家口医学院学报，2003（6）.
[2]徐丽娜，李丽娅.盐酸头孢他美酯的性质及其在临床上的应用[J].内蒙古中医药，2009（10）.
[3]张群芳，臧红梅，曹勇.干法制粒制备盐酸头孢他美酯片及质量控制[J].中国民族民间医药，2012（16）.
[4]葛洪玉，张静.盐酸头孢他美酯的制备[J].中国抗生素杂志，2006（5）.
[5]李昆，李丽娅，于滨伟.盐酸头孢他美酯中间体的合成[J].黑龙江医药，2005（2）.
[6]宫平，王钝，邹鹏，王燕鹏.頭孢他美特戊酰氧甲酯的合成[J].中国药物化学杂志，1998（2）.
[7]姜佳峰.盐酸头孢他美酯的合成[J].齐鲁药事，2008（8）.
[8]王玉环，王爱军.头孢他美酯的合成研究[J].河北化工，2004（6）.
[9]罗喜荣，蒋翠兰，罗小美.头孢他美酯的合成实验研究[J].贵阳医学院学报，2006（5）.
[10]张明，田辉.盐酸头孢他美酯片国内外相关的临床研究资料综述[J].黑龙江科技信息，2013（4）.
[11]葛洪玉，张静.盐酸头孢他美酯的制备[J].中国抗生素杂志，2006（5）.
[12]安丽亚.头孢他美酸新方法研究[J].河北化工，2005（3）.
[13]周大伟，武海霞.盐酸头孢他美酯的药理与临床应用[J].张家口医学院学报，2003（6）.
[14]党玉芳，芦松萍，吴永淳，刘春凤，秦雅英.高效液相色谱法测定盐酸头孢他美酯的含量[J].中医药信息，1999（3）.
关键词：盐酸头孢他美酯；制备；研究
盐酸头孢他美酯为第三代口服广谱头孢菌素类抗生素。盐酸头孢他美酯口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属（粪链球菌除外）、克雷伯菌属、流感杆菌、淋病莱瑟菌、沙雷菌属、肠杆菌属及柠檬酸菌属有很强的抗菌活性。盐酸头孢他美酯片适应症为本品适用于中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、急性气管炎、急性支气管炎、复杂性尿路感染等[1-2]。本实验对盐酸头孢他美酯的制备进行研究。
1 仪器与试药
安捷伦1100高效液相色谱仪、安捷伦色谱工作站、安捷伦1100可变波长检测器、瑞士梅特勒-托利多MS精密天平（梅特勒-托利多中国公司）、Chemvak无油真空泵（北京桑翌实验仪器研究所）、SYF-D 实验室废水处理设备（北京湘顺源科技有限公司）、UV4501双光束紫外可见分光光度计（天津港东科技发展股份有限公司）、KQ2200E超声波清洗器（上海昨非实验室设备有限公司）、HI98103型便携式酸度计（北京宝云兴业科贸有限公司）、德国TKA GenPure超纯水系统（莱比信（中国）科技发展有限公司）、X德国优莱博TW20通用水浴槽（上海沃珑仪器有限公司）。氯甲烷（武汉富鑫远化工有限公司）、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7（郑州世纪凯美化工有限公司）、特戊酰碘甲酯（安庆安通化工有限公司）、AE.活性酯（安庆安通化工有限公司）、富马酸二甲脂（山东永康化工厂）、硫代硫酸钠（郑州世纪凯美化工有限公司）、碳酸氢钠（武汉福德化工有限公司）、氯化钠（武汉富鑫远化工有限公司）、异丙醇（武汉福德化工有限公司）、盐酸（武汉富鑫远化工有限公司）、环己烷（武汉富鑫远化工有限公司）。
2 “一锅煮”的工艺合成盐酸头孢他美酯[3-14]
四点二八克7-ADCA、一百二十毫升二氯甲烷和三毫升1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7置于25摄氏度下搅拌半小时，冰浴下加入七克特戊酰碘甲酯，反应一小时后再加入十克AE.活性酯和二毫升富马酸二甲脂，继续反应四小时。过滤，滤液中加入千分五活性炭搅拌半小时，抽滤，依次采用二百毫升百分之六硫代硫酸钠水溶液一百毫升5%碳酸氢钠水溶液、一百毫升饱和氯化钠溶液、五十毫升水洗涤，减压干燥。干燥后残渣溶于一百五十毫升异丙醇中，加入三毫升盐酸，缓缓加入二百毫升环己烷，析出晶体，继续搅拌半小时，过滤，滤饼用三十毫升环己烷洗涤，得到浅黄色的固体即头孢他美酯盐酸盐。
3 工艺条件的考察
3.1 7-ADCA溶解温度的考察
分别采用15摄氏度、20摄氏度、25摄氏度、30摄氏度搅拌溶解7-ADCA。当温度为15摄氏度时搅拌40分钟全部溶解；温度为20摄氏度时搅拌35分钟全部溶解；温度为25摄氏度时搅拌30钟全部溶解；温度为30摄氏度时搅拌28分钟全部溶解。实验结果表明随着温度的升高，7-ADCA的溶解时间逐渐的缩短，25摄氏度和30摄氏度溶解时间差异不大，所以采用25摄氏度为溶解时间。
3.2加入特戊酰碘甲酯后反应时间的考察
加入特戊酰碘甲酯后分别采用30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟为反应时间。反应时间为30分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之五十三点二；反应时间为40分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之五十六点一；反应时间为50分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之五十九点三；反应时间为60分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；反应时间为70分钟头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二。实验结果表明随着时间的增加头孢他美酯盐酸盐收率逐渐增加，反应60分钟后不再增加，所以选择60分钟为反应时间。
3.3 加入富马酸二甲脂后反应时间的考察
加入富马酸二甲脂后分别采用2.5小时、3.5小时、4.5小时、5.5小时为反应时间。反应时间为2.5小时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之五十五点二；反应时间为3.5小时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；反应时间为4.5小时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；反应时间为5.5小时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之百分之六十三点一。实验结果表明3.5小时后不再增加，所以选择3.5小时为反应时间。
3.4 活性炭加入量的考察
分别在滤液中加入百分之零点三、百分之零点五、百分之零点七、百分之零点九的活性炭搅拌半小时。当活性炭加入量为百分之零点三时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；当活性炭加入量为百分之零点五时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三点二；当活性炭加入量为百分之零点七时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十三；当活性炭加入量为百分之零点九时头孢他美酯盐酸盐收率为百分之六十二点五。实验结果表明当活性炭加入量大于百分之零点五时头孢他美酯盐酸盐收率有所下降，所以选择活性炭加入量为百分之零点五。
4 讨论
本实验分别对7-ADCA溶解温度、加入特戊酰碘甲酯后反应时间、加入富马酸二甲脂后反应时间、活性炭加入量进行了考察。本实验获得最佳工艺条件为7-ADCA溶解温度为25摄氏度、加入特戊酰碘甲酯后反应时间为60分钟、加入富马酸二甲脂后反应时间为3.5小时、活性炭加入量为百分之零点五。
参考文献
[1]周大伟，武海霞.盐酸头孢他美酯的药理与临床应用[J].张家口医学院学报，2003（6）.
[2]徐丽娜，李丽娅.盐酸头孢他美酯的性质及其在临床上的应用[J].内蒙古中医药，2009（10）.
[3]张群芳，臧红梅，曹勇.干法制粒制备盐酸头孢他美酯片及质量控制[J].中国民族民间医药，2012（16）.
[4]葛洪玉，张静.盐酸头孢他美酯的制备[J].中国抗生素杂志，2006（5）.
[5]李昆，李丽娅，于滨伟.盐酸头孢他美酯中间体的合成[J].黑龙江医药，2005（2）.
[6]宫平，王钝，邹鹏，王燕鹏.頭孢他美特戊酰氧甲酯的合成[J].中国药物化学杂志，1998（2）.
[7]姜佳峰.盐酸头孢他美酯的合成[J].齐鲁药事，2008（8）.
[8]王玉环，王爱军.头孢他美酯的合成研究[J].河北化工，2004（6）.
[9]罗喜荣，蒋翠兰，罗小美.头孢他美酯的合成实验研究[J].贵阳医学院学报，2006（5）.
[10]张明，田辉.盐酸头孢他美酯片国内外相关的临床研究资料综述[J].黑龙江科技信息，2013（4）.
[11]葛洪玉，张静.盐酸头孢他美酯的制备[J].中国抗生素杂志，2006（5）.
[12]安丽亚.头孢他美酸新方法研究[J].河北化工，2005（3）.
[13]周大伟，武海霞.盐酸头孢他美酯的药理与临床应用[J].张家口医学院学报，2003（6）.
[14]党玉芳，芦松萍，吴永淳，刘春凤，秦雅英.高效液相色谱法测定盐酸头孢他美酯的含量[J].中医药信息，1999（3）.