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【中图分类号】R4.4【文獻标识码】A【文章编号】1550-1868（2015）01
肺癌是指起源于支气管粘膜上皮细胞的恶性肿瘤。在美国，确诊为肺癌的患者中，非小细胞肺癌占据了80%以上，成为了恶性肿瘤的首位死亡原因[1]。 而在我国，自20世纪50年代以来，肺癌的发病率越来越高，位于恶性肿瘤死亡原因的榜首。由于大多数患者确诊时已属于中晚期，已失去了手术的机会，因而化疗在晚期非小细胞肺癌的治疗中扮演着十分重要的角色[2] 。目前，最有效的非小细胞肺癌治疗方法是以铂类药物为基础的联合疗法，因此铂类药物是公认的治疗非小细胞肺癌的一线化疗方法[3]。但先天或获得性的铂类耐药是导致化疗失败的主要原因，现就ERCC1与铂类耐药的关系及RNA干扰能否逆转这一问题的研究进行综述。
1.铂类药物作用的机制
铂类药物抗癌的作用机制是：与DNA形成铂-DNA加合物，通过DNA-Pt-DNA结构形成DNA链内交联或链间交联，从而破坏DNA的正常结构[4]， 引起DNA的损伤，使增殖迅速的细胞停留在G2/M期，阻碍DNA的模板作用，影响复制和转录过程，以达到抑制肿瘤生长的作用。
2.铂类药物耐药的机制
化疗能缓解一部分肺癌患者的症状、延长生存时间，但先天或获得的铂类耐药性大大降低了晚期非小细胞肺癌患者的生存率。
铂类药物耐药的机制主要有：1.细胞内有效药物浓度下降；2.细胞解毒作用增强；3.DNA修复机制增强；4.细胞凋亡基因缺失或凋亡抑制基因过度表达。其中，DNA修复能力增强起着重要作用，是导致肿瘤对铂类药物耐药的主要原因[5]。
3.ERCC1
核苷酸切除修复（NER）为DNA切除修复的最重要途径，既参与了外来致癌物引起细胞损伤后的修复，也与铂类药物所致肿瘤细胞损伤后的修复密切相关。
ERCC1是核苷酸切除修复家族中的重要成员，位于19q13.2-13.3，长15kb，有10个外显子，能编码297个氨基酸，是细胞DNA损伤修复途径中的重要基因，其编码产物不仅是人类核苷酸切除修复系统的关键酶，还参与对DNA交联的修复[6]。
ERCC1的修复机制是：ERCC1 蛋白能与XPF 紧密连接，构成杂合二聚体ERCC1 - XPF，此二聚体具有损伤DNA5’识别功能，并且具有5’23’核苷酸内切酶的活性，能够切开DNA与顺铂形成的链内交联，从而达到修复的作用。
4.ERCC1与NSCLC患者预后的关系
DNA修复作用在DNA遭受损伤后及时恢复其原有结构以保证其功能正常的情况下也减弱了顺铂对异常增殖的细胞的损伤，继而使得非小细胞肺癌患者获得了铂类药物的耐药性，导致化疗失败，大大降低了这类患者的生存期及预后。
有越来越多的证据表示，DNA修复能力的高低与铂类药物化疗后生存时间增加有十分密切的关系[7] 。Vassiliki Kotoula[8]就在文章中提出：ERCC1低表达的卵巢癌患者较高表达者在接受铂类药物化疗后的预后更好，其次便是NSCLC。Ceppi[9]等在对70例NSCLC患者的研究中发现，ERCC1 mRNA低表达者在接受铂类药物为基础的化疗方案化疗后表现出更长的生存期（中位生存期17.3个月VS10.9个月）。Ren S[10]等同样选择了100例NSCLC患者的活体组织切片，实验结果证实47例ERCC1低表达患者接受铂类化疗后的生存期明显高于53例ERCC1高表达者（中位生存期17个月VS 11个月）。 Leng[11]等运用RT-PCR法检测了85份NSCLC患者的肺癌肿瘤组织及34份邻近受累组织中ERCC1 mRNA的表达情况，ERCC1低表达的患者则拥有更长的生存期。Olaussen[12]在对1867例NSCLC患者的系统回顾中发现，在接受铂类为基础的化疗的患者中，ERCC1阳性患者的死亡率较ERCC1阴性患者的死亡率高35%。
此外的许多研究结果都表明，晚期的NSCLC患者体内ERCC1高表达与顺铂耐药及预后不良有关[13、14]。
另外，有证据显示ERCC1基因多态性与顺铂化疗敏感性存在着一定的关系。如Isla D等的实验[15]就证实了：ERCC1基因第118位带有C/C碱基对的患者较之带有T/T碱基对的患者拥有更长的生存期。而Postel-Vinvay S等的研究[16]则发现ERCC1基因202型与顺铂治疗的敏感性密切相关。
以上研究都为根据不同患者的ERCC1表达情况及基因型的不同而决定个性化治疗方案提供了新的思路。
5.RNA干扰
RNA干扰是指：将与mRNA序列对应的正义和反义RNA组成的双链RNA导入细胞，经过核苷酸内切酶Dicer的处理后，双链RNA 被切割成21-28个bp的短RNA，即小干扰RNA（SiRNA），siRNA再与体内一些多聚蛋白结合形成RNA诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）。RISC与外源性基因表达的mRNA的同源区进行特异性结合，在结合部位切割mRNA，切割位点即是与siRNA中反义链互补结合的两端。被切割后的断裂mRNA随即降解，从而诱发宿主细胞针对这些mRNA的降解反应，导致基因沉默[17]。即在mRNA水平沉默靶基因，阻断基因的表达。
6.关于RNA干扰技术抑制ERCC1导致的铂类耐药的研究 ERCC1與铂类耐药有非常密切的关系，如果抑制ERCC1的基因表达即可增加晚期NSCLC患者对铂类药物的敏感性，可提高其生存率，改善预后。
目前，有效抑制基因表达的方法主要有：基因敲除、反义核苷酸技术和RNA干扰技术，RNA干扰比基因敲除易于操作，而且基因抑制效果好于反义核苷酸技术[18]。
因此，RNA干扰抑制ERCC1基因的表达有更大的可操作性。
有实验 [19]曾设计合成了靶向ERCC1基因的siRNA，构建携带ERCC1-shRNA的重组质粒表达载体，将其转染入A549/DDP后， 随后采用RT-PCR检测ERCC1 mRNA的表达，结果显示转染后A549/DDP对顺铂IC50值明显减低，即表示对顺铂的敏感性增加。
潘泓[20]等也通过实验论证：运用RNA干扰技术抑制细胞抑制肺癌细胞中ERCC1基因的表达可以提高肺癌细胞对化疗药物的敏感性。并且提出，RNA干扰沉默ERCC1基因表达是一种潜在的肺癌辅助治疗新方法。
这些研究结果对临床上肿瘤的治疗有非常大的指导意义，为ERCC1作为肿瘤的基因治疗靶点以逆转顺铂耐药问题，提供了可靠的实验依据。
7.前景与展望
大量的实验及研究都表示ERCC1与肺癌的发生、发展以及在临床治疗方面有着重要的联系，ERCC1 既是临床预后指标，有助于预测肿瘤的复发，也是重要的治疗预测因子，可帮助选择对生存率和生活质量效果最佳的治疗手段。目前研究结果的不一致与纳入标准、检测方法、病例数、区别表达高低的临界值等有关，下一步需统一相关标准，进一步证实。ERCC1 为靶点逆转耐药的基础研究也已经进入动物实验及临床实验，为指导耐药患者的治疗提供更为可靠的依据。生物标记物的发现大大推动了个体化治疗方案的发展，肿瘤是复杂的多种因素共同作用的结果，相信会有更多生物标记物的出现来预测肿瘤的疗效及预后。临床可根据不同患者生物标记物的综合分析结果来制定适宜的治疗方案，从而实现真正的个体化治疗。
参考文献
[1]Jemal A，Siegel R，Ward E.Cancer statistics.CA Cancer J Clin 2009；59（4）；225-249.
[2]Pawe Krawczyk， Kamila Wojas-Krawczyk ， Miak R， et al.. Predictive value of ERCC1 single-nucleotide polymorphism in patients receiving platinum-based chemotherapy for locally-advanced and advanced non-small cell lung cancer-a pilot study. Folia Histochem Cytobiol. 2012，50（1）： 80–86.
[3]Tahara E， Yasui W， Ito H，et al. Recent progress in carcinogenesis and therapy of lung cancer： the 19th Hiroshima Cancer Seninar： the3rd Three Universities' Consortium International Symposium， November 2009.Jpn J Clin Oncol.2010，40（7）：702-708.
[4]Altaha R， Liang X， Yu JJ， et al .Excision repair cross complementing- group 1： gene express- ion and platinum resistance. Int J Mol Med.2004，14（6）：959-70.
[5]Rosell R， Lord RV， Taron M， et al. DNA repair and cisplatin resistance in non-small-cell-lung-cancer. Lung cancer.2002，38（3）：217-227.
[6]Kawashima A， Nakayama M， Kakuta Y， et al. Excision Repair Cross-Complementing Group 1 May Predict the Efficacy of Chemoradiation Therapy for Muscle-Invasive Bladder. Cancer.Clin Cancer Res. 2011，17（8）：2561-2569.
[7]Gurubhaganatula S， Liu G，Park S， et al. XPD and XRCC1 genetic polymorphisms are prognostic factors in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with platinum chemotherapy .J Clin Oncol， 2004，22（13）：2594-2601.
[8]Kotoula V，Vassiliki Kotoula1， Dimitrios Krikelis， et al，Expression of DNA repair and replication genes in non-small cell lung cancer （NSCLC）： a role for thymidylate synthetase （TYMS）. BMC Cancer .2012， 12：342。 [9]Ceppi P， Volante M， Novello S， et al. ERCC1 and RRM1 gene expressions but not EGFR are predictive of shorter survival in advanced non-small-cell lung cancer treated with cisplatin and gemcitabine. Ann Oncol .2006，17（2）： 1818-1825.
[10]Ren S， Zhou S， Zhang L， et al. High-level mRNA of excision repair cross-complementation group 1 gene is associated with poor outcome of platinum-based doublet chemotherapy of advanced nonsmall cell lung cancer patients.Cancer Invest. 2010，28（10）：1078-1083.
[11]Leng XF， Chen MW， Xian L，et al. Combined analysis of mRNA expression of ERCC1，BAG-1， BRCA1， RRM1 and TUBB3 to predict prognosis in patients with non-small cell lung cancer who received adjuvant chemotherapy. J Exp ClinCancer Res，2012， 31：25.
[12]Olaussen KA， Dunant A， Fouret P， et al. DNA Repair by ERCC in Non–Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy. N Engl J Med.2006，355（10）：983-991.
[13] Ma D， Baruch D， Shu Y，et al. Using protein microarray technology to screen anti-ERCC1 monoclonal antibodies for specificityand applications in pathology. BMC Biotechnol， 2012， 12：88。
[14]Azuma K， Sasada T， Kawahara A， et al. Expression of ERCC1 and class III beta-tubulinin non-small celllung cancer patients treated with a combination of cisplatin/docetaxel and concurrentthoracicirradiation. Cancer Chemother Pharmacol， 2009， 64（3）： 565-573.
[15]Isla D， Serries C， Rosell R， et al. Single nucleotide polymorpgisms and outcome in docetoxel –cisplain-treated advanced non-small-cell lung cancer .Ann Oncol ， 2004，15（8）；1194-1203。
[16]Postel-Vinay S， Bajrami I， Friboulet L， et al. A high-throughput screen identifies PARP1/2 inhibitors as a potential therapy for ERCC1-deficient non-small cell lung cancer. Oncogene. 2013 ，32（47）：5377-87.
[17] Pai SI， Lin YY， Macaes B， et al. Prospects of RNA interference therapy for cancer. Gene Therapy[J] .2006， 13 （6）：464–477.
[18]高赟，蘇丹，应丽莎.RNA干扰ERCC1基因表达对肺腺癌细胞A549/DDP顺铂耐药的影响.中国肺癌杂志，2010，13（9）：846-849.
[19]宋志雨，周航.RNA干扰抑制ERCC1对非小细胞肺癌化疗敏感性的影响.重庆医学，2011，40（32）：3232-3235.
[20]潘泓，左传田，李力，等. RNA干扰抑制ERCC1基因对肺癌细胞A549药物敏感性影响的研究.中华肿瘤防治杂志， 2009，16（14）：1059-1061.
肺癌是指起源于支气管粘膜上皮细胞的恶性肿瘤。在美国，确诊为肺癌的患者中，非小细胞肺癌占据了80%以上，成为了恶性肿瘤的首位死亡原因[1]。 而在我国，自20世纪50年代以来，肺癌的发病率越来越高，位于恶性肿瘤死亡原因的榜首。由于大多数患者确诊时已属于中晚期，已失去了手术的机会，因而化疗在晚期非小细胞肺癌的治疗中扮演着十分重要的角色[2] 。目前，最有效的非小细胞肺癌治疗方法是以铂类药物为基础的联合疗法，因此铂类药物是公认的治疗非小细胞肺癌的一线化疗方法[3]。但先天或获得性的铂类耐药是导致化疗失败的主要原因，现就ERCC1与铂类耐药的关系及RNA干扰能否逆转这一问题的研究进行综述。
1.铂类药物作用的机制
铂类药物抗癌的作用机制是：与DNA形成铂-DNA加合物，通过DNA-Pt-DNA结构形成DNA链内交联或链间交联，从而破坏DNA的正常结构[4]， 引起DNA的损伤，使增殖迅速的细胞停留在G2/M期，阻碍DNA的模板作用，影响复制和转录过程，以达到抑制肿瘤生长的作用。
2.铂类药物耐药的机制
化疗能缓解一部分肺癌患者的症状、延长生存时间，但先天或获得的铂类耐药性大大降低了晚期非小细胞肺癌患者的生存率。
铂类药物耐药的机制主要有：1.细胞内有效药物浓度下降；2.细胞解毒作用增强；3.DNA修复机制增强；4.细胞凋亡基因缺失或凋亡抑制基因过度表达。其中，DNA修复能力增强起着重要作用，是导致肿瘤对铂类药物耐药的主要原因[5]。
3.ERCC1
核苷酸切除修复（NER）为DNA切除修复的最重要途径，既参与了外来致癌物引起细胞损伤后的修复，也与铂类药物所致肿瘤细胞损伤后的修复密切相关。
ERCC1是核苷酸切除修复家族中的重要成员，位于19q13.2-13.3，长15kb，有10个外显子，能编码297个氨基酸，是细胞DNA损伤修复途径中的重要基因，其编码产物不仅是人类核苷酸切除修复系统的关键酶，还参与对DNA交联的修复[6]。
ERCC1的修复机制是：ERCC1 蛋白能与XPF 紧密连接，构成杂合二聚体ERCC1 - XPF，此二聚体具有损伤DNA5’识别功能，并且具有5’23’核苷酸内切酶的活性，能够切开DNA与顺铂形成的链内交联，从而达到修复的作用。
4.ERCC1与NSCLC患者预后的关系
DNA修复作用在DNA遭受损伤后及时恢复其原有结构以保证其功能正常的情况下也减弱了顺铂对异常增殖的细胞的损伤，继而使得非小细胞肺癌患者获得了铂类药物的耐药性，导致化疗失败，大大降低了这类患者的生存期及预后。
有越来越多的证据表示，DNA修复能力的高低与铂类药物化疗后生存时间增加有十分密切的关系[7] 。Vassiliki Kotoula[8]就在文章中提出：ERCC1低表达的卵巢癌患者较高表达者在接受铂类药物化疗后的预后更好，其次便是NSCLC。Ceppi[9]等在对70例NSCLC患者的研究中发现，ERCC1 mRNA低表达者在接受铂类药物为基础的化疗方案化疗后表现出更长的生存期（中位生存期17.3个月VS10.9个月）。Ren S[10]等同样选择了100例NSCLC患者的活体组织切片，实验结果证实47例ERCC1低表达患者接受铂类化疗后的生存期明显高于53例ERCC1高表达者（中位生存期17个月VS 11个月）。 Leng[11]等运用RT-PCR法检测了85份NSCLC患者的肺癌肿瘤组织及34份邻近受累组织中ERCC1 mRNA的表达情况，ERCC1低表达的患者则拥有更长的生存期。Olaussen[12]在对1867例NSCLC患者的系统回顾中发现，在接受铂类为基础的化疗的患者中，ERCC1阳性患者的死亡率较ERCC1阴性患者的死亡率高35%。
此外的许多研究结果都表明，晚期的NSCLC患者体内ERCC1高表达与顺铂耐药及预后不良有关[13、14]。
另外，有证据显示ERCC1基因多态性与顺铂化疗敏感性存在着一定的关系。如Isla D等的实验[15]就证实了：ERCC1基因第118位带有C/C碱基对的患者较之带有T/T碱基对的患者拥有更长的生存期。而Postel-Vinvay S等的研究[16]则发现ERCC1基因202型与顺铂治疗的敏感性密切相关。
以上研究都为根据不同患者的ERCC1表达情况及基因型的不同而决定个性化治疗方案提供了新的思路。
5.RNA干扰
RNA干扰是指：将与mRNA序列对应的正义和反义RNA组成的双链RNA导入细胞，经过核苷酸内切酶Dicer的处理后，双链RNA 被切割成21-28个bp的短RNA，即小干扰RNA（SiRNA），siRNA再与体内一些多聚蛋白结合形成RNA诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）。RISC与外源性基因表达的mRNA的同源区进行特异性结合，在结合部位切割mRNA，切割位点即是与siRNA中反义链互补结合的两端。被切割后的断裂mRNA随即降解，从而诱发宿主细胞针对这些mRNA的降解反应，导致基因沉默[17]。即在mRNA水平沉默靶基因，阻断基因的表达。
6.关于RNA干扰技术抑制ERCC1导致的铂类耐药的研究 ERCC1與铂类耐药有非常密切的关系，如果抑制ERCC1的基因表达即可增加晚期NSCLC患者对铂类药物的敏感性，可提高其生存率，改善预后。
目前，有效抑制基因表达的方法主要有：基因敲除、反义核苷酸技术和RNA干扰技术，RNA干扰比基因敲除易于操作，而且基因抑制效果好于反义核苷酸技术[18]。
因此，RNA干扰抑制ERCC1基因的表达有更大的可操作性。
有实验 [19]曾设计合成了靶向ERCC1基因的siRNA，构建携带ERCC1-shRNA的重组质粒表达载体，将其转染入A549/DDP后， 随后采用RT-PCR检测ERCC1 mRNA的表达，结果显示转染后A549/DDP对顺铂IC50值明显减低，即表示对顺铂的敏感性增加。
潘泓[20]等也通过实验论证：运用RNA干扰技术抑制细胞抑制肺癌细胞中ERCC1基因的表达可以提高肺癌细胞对化疗药物的敏感性。并且提出，RNA干扰沉默ERCC1基因表达是一种潜在的肺癌辅助治疗新方法。
这些研究结果对临床上肿瘤的治疗有非常大的指导意义，为ERCC1作为肿瘤的基因治疗靶点以逆转顺铂耐药问题，提供了可靠的实验依据。
7.前景与展望
大量的实验及研究都表示ERCC1与肺癌的发生、发展以及在临床治疗方面有着重要的联系，ERCC1 既是临床预后指标，有助于预测肿瘤的复发，也是重要的治疗预测因子，可帮助选择对生存率和生活质量效果最佳的治疗手段。目前研究结果的不一致与纳入标准、检测方法、病例数、区别表达高低的临界值等有关，下一步需统一相关标准，进一步证实。ERCC1 为靶点逆转耐药的基础研究也已经进入动物实验及临床实验，为指导耐药患者的治疗提供更为可靠的依据。生物标记物的发现大大推动了个体化治疗方案的发展，肿瘤是复杂的多种因素共同作用的结果，相信会有更多生物标记物的出现来预测肿瘤的疗效及预后。临床可根据不同患者生物标记物的综合分析结果来制定适宜的治疗方案，从而实现真正的个体化治疗。
参考文献
[1]Jemal A，Siegel R，Ward E.Cancer statistics.CA Cancer J Clin 2009；59（4）；225-249.
[2]Pawe Krawczyk， Kamila Wojas-Krawczyk ， Miak R， et al.. Predictive value of ERCC1 single-nucleotide polymorphism in patients receiving platinum-based chemotherapy for locally-advanced and advanced non-small cell lung cancer-a pilot study. Folia Histochem Cytobiol. 2012，50（1）： 80–86.
[3]Tahara E， Yasui W， Ito H，et al. Recent progress in carcinogenesis and therapy of lung cancer： the 19th Hiroshima Cancer Seninar： the3rd Three Universities' Consortium International Symposium， November 2009.Jpn J Clin Oncol.2010，40（7）：702-708.
[4]Altaha R， Liang X， Yu JJ， et al .Excision repair cross complementing- group 1： gene express- ion and platinum resistance. Int J Mol Med.2004，14（6）：959-70.
[5]Rosell R， Lord RV， Taron M， et al. DNA repair and cisplatin resistance in non-small-cell-lung-cancer. Lung cancer.2002，38（3）：217-227.
[6]Kawashima A， Nakayama M， Kakuta Y， et al. Excision Repair Cross-Complementing Group 1 May Predict the Efficacy of Chemoradiation Therapy for Muscle-Invasive Bladder. Cancer.Clin Cancer Res. 2011，17（8）：2561-2569.
[7]Gurubhaganatula S， Liu G，Park S， et al. XPD and XRCC1 genetic polymorphisms are prognostic factors in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with platinum chemotherapy .J Clin Oncol， 2004，22（13）：2594-2601.
[8]Kotoula V，Vassiliki Kotoula1， Dimitrios Krikelis， et al，Expression of DNA repair and replication genes in non-small cell lung cancer （NSCLC）： a role for thymidylate synthetase （TYMS）. BMC Cancer .2012， 12：342。 [9]Ceppi P， Volante M， Novello S， et al. ERCC1 and RRM1 gene expressions but not EGFR are predictive of shorter survival in advanced non-small-cell lung cancer treated with cisplatin and gemcitabine. Ann Oncol .2006，17（2）： 1818-1825.
[10]Ren S， Zhou S， Zhang L， et al. High-level mRNA of excision repair cross-complementation group 1 gene is associated with poor outcome of platinum-based doublet chemotherapy of advanced nonsmall cell lung cancer patients.Cancer Invest. 2010，28（10）：1078-1083.
[11]Leng XF， Chen MW， Xian L，et al. Combined analysis of mRNA expression of ERCC1，BAG-1， BRCA1， RRM1 and TUBB3 to predict prognosis in patients with non-small cell lung cancer who received adjuvant chemotherapy. J Exp ClinCancer Res，2012， 31：25.
[12]Olaussen KA， Dunant A， Fouret P， et al. DNA Repair by ERCC in Non–Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy. N Engl J Med.2006，355（10）：983-991.
[13] Ma D， Baruch D， Shu Y，et al. Using protein microarray technology to screen anti-ERCC1 monoclonal antibodies for specificityand applications in pathology. BMC Biotechnol， 2012， 12：88。
[14]Azuma K， Sasada T， Kawahara A， et al. Expression of ERCC1 and class III beta-tubulinin non-small celllung cancer patients treated with a combination of cisplatin/docetaxel and concurrentthoracicirradiation. Cancer Chemother Pharmacol， 2009， 64（3）： 565-573.
[15]Isla D， Serries C， Rosell R， et al. Single nucleotide polymorpgisms and outcome in docetoxel –cisplain-treated advanced non-small-cell lung cancer .Ann Oncol ， 2004，15（8）；1194-1203。
[16]Postel-Vinay S， Bajrami I， Friboulet L， et al. A high-throughput screen identifies PARP1/2 inhibitors as a potential therapy for ERCC1-deficient non-small cell lung cancer. Oncogene. 2013 ，32（47）：5377-87.
[17] Pai SI， Lin YY， Macaes B， et al. Prospects of RNA interference therapy for cancer. Gene Therapy[J] .2006， 13 （6）：464–477.
[18]高赟，蘇丹，应丽莎.RNA干扰ERCC1基因表达对肺腺癌细胞A549/DDP顺铂耐药的影响.中国肺癌杂志，2010，13（9）：846-849.
[19]宋志雨，周航.RNA干扰抑制ERCC1对非小细胞肺癌化疗敏感性的影响.重庆医学，2011，40（32）：3232-3235.
[20]潘泓，左传田，李力，等. RNA干扰抑制ERCC1基因对肺癌细胞A549药物敏感性影响的研究.中华肿瘤防治杂志， 2009，16（14）：1059-1061.