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【摘 要】肾癌的发病率逐渐上升，但很多患者在初次诊断肾癌时就已经发生转移，总的预后较差。研究发现炎症对肾癌的发生发展起着重要作用，本文简单阐述炎症与肾癌的关系。
【关键词】肾癌;炎症相关通路;炎症细胞
Abstract The incidence of renal cell cancer（RCC）is increasing，but many patients have metastatic RCC at initial diagnosis，and the overall prognosis is poor. Studies have found that inflammation plays an important role in the occurrence and development of RCC. This article briefly describes the relationship between inflammation and renal cancer.
Key words Renal cell cancer;inflammation related pathway;inflammatory cell
肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常见的泌尿系癌症之一，每年新发病例数在男性癌症患者中占第6位，女性中第8位。近几年来，得益于影像学相关技术发展以及人们的健康意识提升，越来越多肾癌早期患者被不断发现，但由于肾癌患者在初期往往没有明显的症状表现，导致很多患者在初次诊断肾癌时就已经发生转移。约有25-30%的肾癌患者伴有远处转移，导致总的预后较差。对局部和局部晚期肾癌来说，手术切除仍然是最有效的治疗方法，但术后约20-30%的患者会复发[1]。
虽然通过以往的研究，目前对肾癌的发生发展有了更深入的认识，炎症与肾癌的关系已成为癌症研究的热点。许多研究表明，炎症在包括肾癌在内的各种肿瘤的发生发展中起着重要作用。本文简单阐述炎症与RCC的关系以及对RCC预后的影响。
1 炎症对肿瘤的影响
肿瘤的产生需要几个相互依赖的条件，如基因突变的累积、抑癌基因失活和/或致癌基因激活等，主要与环境中的紫外线、化学毒物及放射性物质等的影响以及DNA复制、修复过程中的错误有关[2]。炎症是人体抵御微生物感染和其他有害刺激的自然防御机制，不可避免地会造成组织损伤。炎症细胞在损伤部位积聚，分泌大量炎症介质，增强宿主对潜在病原体的防御，同时促进组织破坏。慢性炎症能导致相邻上皮细胞突变累积，引发各种遗传学变化。炎症细胞可以产生活性氧和活性氮等，可以诱导基因突变，还使突变基因易于在正常组织中积累，诱导肿瘤产生。另外，炎症细胞和炎症介质还能通过拮抗潜在的抗肿瘤免疫，刺激血管生成和招募成纤维细胞及其他基质细胞等途径促进肿瘤生长。癌细胞以及其周围的基质细胞和炎症细胞之间相互作用，共同形成肿瘤微环境（TME）。TME中的细胞具有高度可塑性，能不断改变其表型和功能特征。炎症体、细胞因子、趋化因子和免疫细胞通过多种炎症相关途径改变TME，调节肿瘤细胞及其周围的基质细胞的关键代谢产物，改变基质和肿瘤细胞的代谢特性，促进肿瘤的进程。炎症还能通过NF-κB驱动肿瘤细胞的干细胞特性，增加肿瘤干细胞在肿瘤细胞群的比例，从而提高侵袭潜能。同时，一些炎症细胞，如髓系细胞可以聚集到肿瘤浸润边缘，产生基质金属蛋白酶以及其他酶类，重塑细胞外基质，促进细胞迁移。这些髓系细胞被称为髓源抑制细胞，它们往往还能抑制抗肿瘤的免疫反应。除此之外，炎症细胞产生的炎症细胞因子和生长因子等可以促进处于休眠状态的癌种生长、发育，促进肿瘤转移。
2 炎症在RCC发生发展中的作用及机制
炎症与肾癌各个阶段都密切相关，其中，涉及到多种重要的转录因子，STAT3以及NF-κB等被激活并驱动炎症级联反应。各种炎症性细胞因子通过炎症通路与RCC相互作用。其中主要的四种的通路包括VHL通路，mTOR通路，TNF通路以及STAT通路
2.1 RCC相关炎症通路
2.1.1 VHL通路 VHL是一种抑制RCC发展的基因，在涉及RCC的基因突变中的突变率最高。HIFα家族是生物体对缺氧条件做出应答的关键性调节因子，VHL基因可通过泛素对HIFα进行负向调节。当VHL基因发生突变时，导致HIFα的表达增加，从而激活下游肿瘤相关基因，如VEGFA和PDGF-β等，进而促进肿瘤细胞生长发育。
2.1.2 mTOR通路 mTOR在細胞生长、增殖、运动、存活、代谢、蛋白质合成、自噬和转录等方面发挥关键作用。mTOR由两个复合物组成，即mTORC1和mTORC2。mTORC1被激活后，主要促进细胞生长和细胞增殖。mTORC2的激活促进细胞存活及细胞骨架组织的形成。在肾癌患者中，mTORC1的激活促进了肿瘤的增殖和侵袭能力。此外，mTORC1可以增加细胞中HIFα的水平，从而促血管生成因子如VEGF、PDGF等产生。相关炎症反应可以激活mTOR信号通路，增加RCC发病率及转移率。据统计，大约5%的RCC患者存在mTOR通路的激活。
2.1.3 TNF通路 TNF是巨噬细胞分泌的一种多功能炎性细胞因子，是炎症反应的核心驱动因子。通过与两种不同的受体TNFR1和TNFR2结合，发挥不同作用。TNFR1主要在正常肾脏内皮细胞中表达，它可以激活凋亡信号激酶1和NF-κB导致细胞死亡。TNFR2主要在受损内皮细胞和小管上皮细胞上表达，可激活VEGFR2，促进细胞增殖。在RCC患者中可发现TNFR2在肿瘤细胞上异常表达，且TNFR2在肾细胞癌中的表达与恶性程度相关。
2.1.4 STAT通路 STAT蛋白是一个细胞转录因子家族，由7个成员组成。癌细胞比正常细胞更依赖于这些蛋白的活性，STAT蛋白因此成为抗癌治疗的重要靶点。其中，STAT3在RCC的进程中尤为重要。癌症相关的炎症介质，如IL-6和IL-10等细胞因子，可激活STAT3磷酸化，形成二聚体，迁移到细胞核中调控基因表达，促进肿瘤形成。大量证据表明，STAT3调控的基因在细胞生理中发挥重要作用，包括细胞周期、凋亡、炎症免疫、代谢和血管生成。STAT3活性增强既能阻断细胞凋亡过程，又能诱导Cyclin D1、c-Myc和生存素表达上调，导致细胞异常增殖。此外，有相关研究表明，激活的STAT3是HIF的潜在调节因子，可以调控RCC中VEGF的表达，从而影响肾癌的发生和发展。 2.2 肿瘤免疫细胞浸润
2.2.1 TAMs 肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）来源于外周血的单核细胞。在炎症刺激下，巨噬细胞经过活化，形成M1或M2两类细胞。在RCC中，M1细胞产生炎性细胞因子如TNFα、IL 6等，M2细胞产生抗炎性细胞因子如IL 10，引发肾癌相关免疫功能障碍。肾癌微环境中TAM的高浸润可以刺激血管生成、肿瘤生长和细胞迁移，促进肿瘤进展和转移。VEGF是TAM的趋化因子之一，RCC中VEGF显著上调，可以诱导TAM浸润，而TAM可以自身产生VEGF，从而进一步增加TAM在肿瘤部位的积累，促进肿瘤增殖。TAM还可以分泌免疫抑制因子和诱导抑制T细胞免疫应答，在RCC免疫抑制和T细胞耐受中发挥关键作用。
2.2.2 MDSCS 髓源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一组来源于骨髓的异质细胞，具有显著的抑制免疫细胞应答能力;它们主要抑制T细胞增殖和NK细胞激活，并诱导调节性T细胞的分化和增殖。TME由肿瘤细胞和其他原始间质细胞组成，影响实体肿瘤的进展和转移。MDSCs是TME的主要成分，促进肿瘤细胞存活、侵袭和转移，并促进血管形成，因此外周血中MDSCs数量的增加往往意味着预后较差。而由于和肿瘤患者的临床结局之间的关系密切，MDSCs常常作为肿瘤预后的新型生物标志物。
3 结语
随着近年来的技术进步和对RCC病理机制的深入研究，炎症与RCC表型之间的关系已成为当前癌症研究的新热点。大量研究表明，炎症相关因素和免疫细胞浸润与RCC预后关系密切[3]。因此，如SII、NLR、PLR等各种与肿瘤免疫及炎症相关的生物标志物可以对RCC患者的预后进行预测，给患者预后危险分层带来新思路。另外，肿瘤免疫状态和肿瘤相关全身炎症之间的相互作用对于RCC的治疗至关重要。针对炎症通路的治療可能成为RCC治疗的新方向，通过相关研究，在未来有可能通过现有的安全、廉价、非选择性的抗炎药物来治疗肿瘤，给患者带来新的希望。
参考文献：
[1]JAMIL ML，KEELEY J，SOOD A，et al. Long-term Risk of Recurrence in Surgically Treated Renal Cell Carcinoma：A Post Hoc Analysis of the Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network E2805 Trial Cohort[J]. European urology 2020;77（2）：277-281.
[2]GRETEN FR，GRIVENNIKOV SI. Inflammation and Cancer：Triggers，Mechanisms，and Consequences[J]. Immunity 2019;51（1）：27-41.
[3]XU YM，BROOKS AD，WIJERATNE EM，et al. 17β-Hydroxywithanolides as Sensitizers of Renal Carcinoma Cells to Tumor Necrosis Factor-α Related Apoptosis Inducing Ligand（TRAIL）Mediated Apoptosis：Structure-Activity Relationships[J]. Journal of medicinal chemistry 2017;60（7）：3039-3051.
（作者单位：重庆医科大学附属第一医院泌尿外科）
【关键词】肾癌;炎症相关通路;炎症细胞
Abstract The incidence of renal cell cancer（RCC）is increasing，but many patients have metastatic RCC at initial diagnosis，and the overall prognosis is poor. Studies have found that inflammation plays an important role in the occurrence and development of RCC. This article briefly describes the relationship between inflammation and renal cancer.
Key words Renal cell cancer;inflammation related pathway;inflammatory cell
肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常见的泌尿系癌症之一，每年新发病例数在男性癌症患者中占第6位，女性中第8位。近几年来，得益于影像学相关技术发展以及人们的健康意识提升，越来越多肾癌早期患者被不断发现，但由于肾癌患者在初期往往没有明显的症状表现，导致很多患者在初次诊断肾癌时就已经发生转移。约有25-30%的肾癌患者伴有远处转移，导致总的预后较差。对局部和局部晚期肾癌来说，手术切除仍然是最有效的治疗方法，但术后约20-30%的患者会复发[1]。
虽然通过以往的研究，目前对肾癌的发生发展有了更深入的认识，炎症与肾癌的关系已成为癌症研究的热点。许多研究表明，炎症在包括肾癌在内的各种肿瘤的发生发展中起着重要作用。本文简单阐述炎症与RCC的关系以及对RCC预后的影响。
1 炎症对肿瘤的影响
肿瘤的产生需要几个相互依赖的条件，如基因突变的累积、抑癌基因失活和/或致癌基因激活等，主要与环境中的紫外线、化学毒物及放射性物质等的影响以及DNA复制、修复过程中的错误有关[2]。炎症是人体抵御微生物感染和其他有害刺激的自然防御机制，不可避免地会造成组织损伤。炎症细胞在损伤部位积聚，分泌大量炎症介质，增强宿主对潜在病原体的防御，同时促进组织破坏。慢性炎症能导致相邻上皮细胞突变累积，引发各种遗传学变化。炎症细胞可以产生活性氧和活性氮等，可以诱导基因突变，还使突变基因易于在正常组织中积累，诱导肿瘤产生。另外，炎症细胞和炎症介质还能通过拮抗潜在的抗肿瘤免疫，刺激血管生成和招募成纤维细胞及其他基质细胞等途径促进肿瘤生长。癌细胞以及其周围的基质细胞和炎症细胞之间相互作用，共同形成肿瘤微环境（TME）。TME中的细胞具有高度可塑性，能不断改变其表型和功能特征。炎症体、细胞因子、趋化因子和免疫细胞通过多种炎症相关途径改变TME，调节肿瘤细胞及其周围的基质细胞的关键代谢产物，改变基质和肿瘤细胞的代谢特性，促进肿瘤的进程。炎症还能通过NF-κB驱动肿瘤细胞的干细胞特性，增加肿瘤干细胞在肿瘤细胞群的比例，从而提高侵袭潜能。同时，一些炎症细胞，如髓系细胞可以聚集到肿瘤浸润边缘，产生基质金属蛋白酶以及其他酶类，重塑细胞外基质，促进细胞迁移。这些髓系细胞被称为髓源抑制细胞，它们往往还能抑制抗肿瘤的免疫反应。除此之外，炎症细胞产生的炎症细胞因子和生长因子等可以促进处于休眠状态的癌种生长、发育，促进肿瘤转移。
2 炎症在RCC发生发展中的作用及机制
炎症与肾癌各个阶段都密切相关，其中，涉及到多种重要的转录因子，STAT3以及NF-κB等被激活并驱动炎症级联反应。各种炎症性细胞因子通过炎症通路与RCC相互作用。其中主要的四种的通路包括VHL通路，mTOR通路，TNF通路以及STAT通路
2.1 RCC相关炎症通路
2.1.1 VHL通路 VHL是一种抑制RCC发展的基因，在涉及RCC的基因突变中的突变率最高。HIFα家族是生物体对缺氧条件做出应答的关键性调节因子，VHL基因可通过泛素对HIFα进行负向调节。当VHL基因发生突变时，导致HIFα的表达增加，从而激活下游肿瘤相关基因，如VEGFA和PDGF-β等，进而促进肿瘤细胞生长发育。
2.1.2 mTOR通路 mTOR在細胞生长、增殖、运动、存活、代谢、蛋白质合成、自噬和转录等方面发挥关键作用。mTOR由两个复合物组成，即mTORC1和mTORC2。mTORC1被激活后，主要促进细胞生长和细胞增殖。mTORC2的激活促进细胞存活及细胞骨架组织的形成。在肾癌患者中，mTORC1的激活促进了肿瘤的增殖和侵袭能力。此外，mTORC1可以增加细胞中HIFα的水平，从而促血管生成因子如VEGF、PDGF等产生。相关炎症反应可以激活mTOR信号通路，增加RCC发病率及转移率。据统计，大约5%的RCC患者存在mTOR通路的激活。
2.1.3 TNF通路 TNF是巨噬细胞分泌的一种多功能炎性细胞因子，是炎症反应的核心驱动因子。通过与两种不同的受体TNFR1和TNFR2结合，发挥不同作用。TNFR1主要在正常肾脏内皮细胞中表达，它可以激活凋亡信号激酶1和NF-κB导致细胞死亡。TNFR2主要在受损内皮细胞和小管上皮细胞上表达，可激活VEGFR2，促进细胞增殖。在RCC患者中可发现TNFR2在肿瘤细胞上异常表达，且TNFR2在肾细胞癌中的表达与恶性程度相关。
2.1.4 STAT通路 STAT蛋白是一个细胞转录因子家族，由7个成员组成。癌细胞比正常细胞更依赖于这些蛋白的活性，STAT蛋白因此成为抗癌治疗的重要靶点。其中，STAT3在RCC的进程中尤为重要。癌症相关的炎症介质，如IL-6和IL-10等细胞因子，可激活STAT3磷酸化，形成二聚体，迁移到细胞核中调控基因表达，促进肿瘤形成。大量证据表明，STAT3调控的基因在细胞生理中发挥重要作用，包括细胞周期、凋亡、炎症免疫、代谢和血管生成。STAT3活性增强既能阻断细胞凋亡过程，又能诱导Cyclin D1、c-Myc和生存素表达上调，导致细胞异常增殖。此外，有相关研究表明，激活的STAT3是HIF的潜在调节因子，可以调控RCC中VEGF的表达，从而影响肾癌的发生和发展。 2.2 肿瘤免疫细胞浸润
2.2.1 TAMs 肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）来源于外周血的单核细胞。在炎症刺激下，巨噬细胞经过活化，形成M1或M2两类细胞。在RCC中，M1细胞产生炎性细胞因子如TNFα、IL 6等，M2细胞产生抗炎性细胞因子如IL 10，引发肾癌相关免疫功能障碍。肾癌微环境中TAM的高浸润可以刺激血管生成、肿瘤生长和细胞迁移，促进肿瘤进展和转移。VEGF是TAM的趋化因子之一，RCC中VEGF显著上调，可以诱导TAM浸润，而TAM可以自身产生VEGF，从而进一步增加TAM在肿瘤部位的积累，促进肿瘤增殖。TAM还可以分泌免疫抑制因子和诱导抑制T细胞免疫应答，在RCC免疫抑制和T细胞耐受中发挥关键作用。
2.2.2 MDSCS 髓源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一组来源于骨髓的异质细胞，具有显著的抑制免疫细胞应答能力;它们主要抑制T细胞增殖和NK细胞激活，并诱导调节性T细胞的分化和增殖。TME由肿瘤细胞和其他原始间质细胞组成，影响实体肿瘤的进展和转移。MDSCs是TME的主要成分，促进肿瘤细胞存活、侵袭和转移，并促进血管形成，因此外周血中MDSCs数量的增加往往意味着预后较差。而由于和肿瘤患者的临床结局之间的关系密切，MDSCs常常作为肿瘤预后的新型生物标志物。
3 结语
随着近年来的技术进步和对RCC病理机制的深入研究，炎症与RCC表型之间的关系已成为当前癌症研究的新热点。大量研究表明，炎症相关因素和免疫细胞浸润与RCC预后关系密切[3]。因此，如SII、NLR、PLR等各种与肿瘤免疫及炎症相关的生物标志物可以对RCC患者的预后进行预测，给患者预后危险分层带来新思路。另外，肿瘤免疫状态和肿瘤相关全身炎症之间的相互作用对于RCC的治疗至关重要。针对炎症通路的治療可能成为RCC治疗的新方向，通过相关研究，在未来有可能通过现有的安全、廉价、非选择性的抗炎药物来治疗肿瘤，给患者带来新的希望。
参考文献：
[1]JAMIL ML，KEELEY J，SOOD A，et al. Long-term Risk of Recurrence in Surgically Treated Renal Cell Carcinoma：A Post Hoc Analysis of the Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network E2805 Trial Cohort[J]. European urology 2020;77（2）：277-281.
[2]GRETEN FR，GRIVENNIKOV SI. Inflammation and Cancer：Triggers，Mechanisms，and Consequences[J]. Immunity 2019;51（1）：27-41.
[3]XU YM，BROOKS AD，WIJERATNE EM，et al. 17β-Hydroxywithanolides as Sensitizers of Renal Carcinoma Cells to Tumor Necrosis Factor-α Related Apoptosis Inducing Ligand（TRAIL）Mediated Apoptosis：Structure-Activity Relationships[J]. Journal of medicinal chemistry 2017;60（7）：3039-3051.
（作者单位：重庆医科大学附属第一医院泌尿外科）