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【摘要】 目的：观察谷胱甘肽联合钙镁合剂对澳沙利铂化疗后周围神经毒性的临床疗效。方法：将50例患者随机分为A、B两组，A组（治疗组）为谷胱甘肽+钙镁合剂+化疗组，共26例；B组（对照组）为单用化疗组，共24例，治疗4个疗程后比较两组临床疗效。结果：A组总有效率（治疗组）为73.3%，B组（对照组）为41.7%，两组比较差异有统计学意义（P>0.05）。结论：谷胱甘肽联合钙镁合剂能降低澳沙利铂化疗后周围神经毒性的发生率，取得较好的效果，值得进一步临床研究。
【关键词】 谷胱甘肽； 奥沙利铂； 钙镁合剂； 神经毒性
Clinical Study of the Protective Effect of Reduced Glutathion Infusion Combined with Calcium/Magnesium on Oxaliplatin—induced Chronic Neurotoxicity/SUN Bo，WANG Shu—shi，CHENG Jian.// Medical Innovation of China，2012，9（29）：028—029
【Abstract】 Objective：To investigate whether the administration of calcium/magnesium（Ca/Mg） infusion combined with Glutathione（GSH） infusion can reduce Oxaliplatin—related neurotoxicity.Method：Patients after FOLFOX4 chemotherapy were randomized into treatment group and control group，and received calcium/magnesium infusion and Glutathione infusion（treatment group，n = 26） or placebo（control group，n = 24）. The incidence and severity of Oxaliplatin—induced neurotoxicity after four cycles were observed. Result：After four cycles of chemotherapy，26.7%（7/26） of patients in treatment group were observed gradeⅡ—Ⅲ neurotoxicity while 58.3%（14/24） in control group were. The incidence of neurotoxicity in grade Ⅱ—Ⅱwas significantly different between the two groups（ 字2=4.361，P<0.05）.Conclusion：The therapy of calcium/magnesium infusion combined with Glutathione infusion is able to reduce the incidence of Oxaliplatin—induced neurotoxicity.
【Key words】 Glutathione； Oxaliplatin； Calcium/magnesium infusion； Neurotoxicity
First—author’s address：Zouping People’s Hospital Affliated to Taishan Medical Couege，Zouping 256200，China
doi：10.3969/j.issn.1674—4985.2012.29.017
澳沙利铂（Oxaliplatin，L—OHP）是第三代铂类抗肿瘤药物，目前临床已广泛应用与消化道肿瘤的治疗，其主要作用机制为奥沙利铂可与DNA链形成链内或链间交联，从而阻断肿瘤细胞DNA复制与转录。但是奥沙利铂的周围神经毒性发生率较高，且澳沙利铂的外周神经毒性是剂量限制性毒性，因此对其神经毒性的防治具有重要的临床意义。自2010年3月—2012年3月本科前瞻性研究谷胱甘肽联合钙镁合剂防治澳沙利铂的外周神经毒性，其结果如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2010年3月—2012年3月在泰山医学院附属邹平人民医院肿瘤内科经细胞学或组织学确诊的结直肠癌初治患者50例，年龄36～64岁（中位年龄50岁），均为中国汉族人，男28例，女22例；直肠腺癌29例，结肠腺癌21例，KPS评分均≥70。入选标准：（1）所有患者均经细胞学或组织学确诊为结直肠恶性肿瘤。（2）化疗所有患者签署化疗知情同意书，且血常规、肝肾功能在正常范围内，心电图、神经系统正常。（3）所有患者均接受FOFLOX4方案化疗，化疗周期数为4周期。排除标准为：（1）既往曾接受过放、化疗者。（2）病理诊断不清者及不能耐受化疗者。（3）已有周围神经系统疾病或脑转移者。
1.2 方法 所有患者按随即数字表分为A（治疗组）、B（对照组）两组，A、B两组年龄、性别及疾病构成比均无统计学意义（P>0.05）。A组男15例，女11例，结肠癌12例，直肠癌14例；B组男14例，女10例，结肠癌13例，直肠癌11例。A组给予谷胱甘肽+钙镁合剂+化疗，在奥沙利铂静脉滴注前应用钙镁合剂（25%硫酸镁、10%葡萄糖酸钙各1 g）及谷胱甘肽（1.2 g），连续3 d， 即化疗前1 d、化疗当日及第2天；B组给予单纯FOLFOX4方案化疗，如患者出现神经毒性，对症给予维生素类营养神经药物。所有患者在化疗期间避免冷饮及接触冷的物品。 1.3 观察指标 奥沙利铂的神经毒性按NCI—CT C2.0毒性评价标准分为4级，0级：无感觉异常或感觉迟钝；1级：感觉异常或感觉迟钝，1周内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，3周内可完全消退；3级：感觉异常或感觉迟钝，3周内不能完全消退；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。A、B两组均完成4个周期化疗后进行神经毒性评价。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0进行数据分析，计数资料比较采 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
所有患者化疗4周期后进行疗效评价，A组（治疗组）出现感觉神经毒性1级4例，2级2例，3级1例，总发生率为26.7%；B组（对照组）出现感觉神经毒性1级6例，2级6例，3级2例，总发生率为58.3%。两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 两组神经毒性发生率比较
注： 字2 = 4.60，P<0.05
3 讨论
奥沙利铂是新一代铂类抗肿瘤药物，抗癌活性高，抗癌谱广，目前已在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤化疗中取得较好的疗效[1]；奥沙利铂在肾毒性、胃肠道反应、脱发方面的不良反应方面较顺铂轻，然而随着治疗周期数的增加，约90%的患者可不同程度的出现周围神经毒性症状，且持续时间较长，症状严重者需要减量甚至停止用药，严重影响肿瘤患者的治疗。
研究表明，奥沙利铂的神经毒性为剂量限制性毒性，分为急性感觉神经毒性和慢性累积性神经毒性两方面。特别是慢性累积性神经毒性，主要表现为周围神经感觉麻痹、共济失调及功能障碍，患者可不同程度的出现四肢麻木、感受迟钝及精细分辨能力减退等，其可导致患者的生活质量严重下降，加重患者的心里负担。一项多中心随机临床试验，MOSAIC试验发现奥沙利铂的中位累积剂量是预期剂量1020 mg/m2的81%时，约有92%的患者出现程度不等的周围神经毒性症状，其中约12%患者可发生3级以上的周围神经毒性[2]。
研究显示，奥沙利铂可通过延缓细胞膜表面的Na+ 通道的失活[3—4]，引起细胞Na+ 内流增加，产生短暂性的周围神经高敏感性及高兴奋性，但关于L—OHP神经毒性机制仍尚不明确，其机制可能与铂类药物及其代谢产物在细胞内蓄积，从而影响神经元细胞膜上的Na+离子通道的活性[5—6]，患者表出现神经毒性症状。目前相关研究发现[7]，增加细胞内Ca2+离子浓度可影响细胞膜的超极化，从而促进Na+通道的关闭；而Mg2+的增多可使Mg2+依赖的ATP酶功能恢复并促进了Na泵的运转，并且能够抑制神经细胞的突触传递及应激性。多数研究认为，钙镁离子可螯合草酸盐，避免或减轻奥沙利铂对神经膜通道的影响，从而减少神经毒性[8]。
谷胱甘肽在预防奥沙利铂引起的周围神经毒性中有一定的疗效。它由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成，参与机体内多种生化、代谢反应，活化还原系统及解毒等作用。研究发现，它可以通过激活人体内多种酶以及促进细胞的代谢，从而减少铂类药物及其代谢产物在细胞内的聚集，减轻铂类药物的外周神经毒性作用；而且谷胱甘肽自身的巯基可与机体内的自由基结合，促进自由基的排出，能够一定程度减轻神经毒性反应。
本研究结果显示，对照组奥沙利铂神经毒性的发生率为58.3%（14/24），明显高于预防组的26.7%（7/26），表明应用谷胱甘肽联合钙镁合剂预防奥沙利铂的神经毒性是有效的，具有一定的临床指导意义。因此，应用谷胱甘肽联合钙镁合剂可降低奥沙利铂神经毒性的发生率，值得进一步研究，以更好地预防奥沙利铂神经毒性的发生，进一步临床推广应用。
参考文献
[1] Cutsem E， Van Nordlinger B， Cervantes A. Advanced colorectal cancer：ESMO Clinica Practice Guidelines for treatment[J]. Ann Oncol， 2010， 21（5） ： 93—97.
[2] 敖睿， 刘浩， 潘海霞. FOLFOX4方案对肿瘤患者外周神经传导速度的影响[J]. 实用医院临床杂志， 2010， 7（3） ： 65—66.
[3] 马艺， 王娟， 王鑫， 等.奥沙利铂对大鼠后根神经节及神经生长因子表达的影响[J]. 实用肿瘤杂志， 2005， 20（4） ： 293—296.
[4] McKeage M J， Hsu T， Screnci D， et al.Nucleolardamagecorrelates with neurotoxicity induced by different platinumdrugs[J]. Br Cancer， 2006， 85（8） ： 1219—1225.
[5] Adelsberger H， Quasthoff S， Grosskreutz J， et al. Thechemo— therapeuticoxaliplatin alters voltage—gated Na（+）channel kineticson rat sensory neurons[J]. EurPharma Col， 2009， 406（1） ： 25—32.
[6] Grolleau F， Gamelin L， Boisdron—Celle M， et al. Apossibleex planation for a neurotoxic effect of the anticancer agentoxaliplatin on neuronal voltage—gated sodium channels[J]. Neurophysiol， 2007， 85（5） ： 229—2297.
[7] Grothey A， Nikcevich D A， Sloan J A， et al. Intravenous calcium and magnesium for oxaliplatin—induced sensory neurotoxicity in adjuvant colon cancer：NCCTG N04C7 [J]. J Clin Oncol， 2011， 29（4） ： 421—427.
[8] Kurniali P C， Luo L G， Weitberg A B. Role of calcium/magnesium infusion in oxaliplatin—based chemotherapy for colorectal cancer patients [J]. Oncology， 2010， 24（3） ： 289—292.
（收稿日期：2012—07—04） （本文编辑：车艳）
【关键词】 谷胱甘肽； 奥沙利铂； 钙镁合剂； 神经毒性
Clinical Study of the Protective Effect of Reduced Glutathion Infusion Combined with Calcium/Magnesium on Oxaliplatin—induced Chronic Neurotoxicity/SUN Bo，WANG Shu—shi，CHENG Jian.// Medical Innovation of China，2012，9（29）：028—029
【Abstract】 Objective：To investigate whether the administration of calcium/magnesium（Ca/Mg） infusion combined with Glutathione（GSH） infusion can reduce Oxaliplatin—related neurotoxicity.Method：Patients after FOLFOX4 chemotherapy were randomized into treatment group and control group，and received calcium/magnesium infusion and Glutathione infusion（treatment group，n = 26） or placebo（control group，n = 24）. The incidence and severity of Oxaliplatin—induced neurotoxicity after four cycles were observed. Result：After four cycles of chemotherapy，26.7%（7/26） of patients in treatment group were observed gradeⅡ—Ⅲ neurotoxicity while 58.3%（14/24） in control group were. The incidence of neurotoxicity in grade Ⅱ—Ⅱwas significantly different between the two groups（ 字2=4.361，P<0.05）.Conclusion：The therapy of calcium/magnesium infusion combined with Glutathione infusion is able to reduce the incidence of Oxaliplatin—induced neurotoxicity.
【Key words】 Glutathione； Oxaliplatin； Calcium/magnesium infusion； Neurotoxicity
First—author’s address：Zouping People’s Hospital Affliated to Taishan Medical Couege，Zouping 256200，China
doi：10.3969/j.issn.1674—4985.2012.29.017
澳沙利铂（Oxaliplatin，L—OHP）是第三代铂类抗肿瘤药物，目前临床已广泛应用与消化道肿瘤的治疗，其主要作用机制为奥沙利铂可与DNA链形成链内或链间交联，从而阻断肿瘤细胞DNA复制与转录。但是奥沙利铂的周围神经毒性发生率较高，且澳沙利铂的外周神经毒性是剂量限制性毒性，因此对其神经毒性的防治具有重要的临床意义。自2010年3月—2012年3月本科前瞻性研究谷胱甘肽联合钙镁合剂防治澳沙利铂的外周神经毒性，其结果如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2010年3月—2012年3月在泰山医学院附属邹平人民医院肿瘤内科经细胞学或组织学确诊的结直肠癌初治患者50例，年龄36～64岁（中位年龄50岁），均为中国汉族人，男28例，女22例；直肠腺癌29例，结肠腺癌21例，KPS评分均≥70。入选标准：（1）所有患者均经细胞学或组织学确诊为结直肠恶性肿瘤。（2）化疗所有患者签署化疗知情同意书，且血常规、肝肾功能在正常范围内，心电图、神经系统正常。（3）所有患者均接受FOFLOX4方案化疗，化疗周期数为4周期。排除标准为：（1）既往曾接受过放、化疗者。（2）病理诊断不清者及不能耐受化疗者。（3）已有周围神经系统疾病或脑转移者。
1.2 方法 所有患者按随即数字表分为A（治疗组）、B（对照组）两组，A、B两组年龄、性别及疾病构成比均无统计学意义（P>0.05）。A组男15例，女11例，结肠癌12例，直肠癌14例；B组男14例，女10例，结肠癌13例，直肠癌11例。A组给予谷胱甘肽+钙镁合剂+化疗，在奥沙利铂静脉滴注前应用钙镁合剂（25%硫酸镁、10%葡萄糖酸钙各1 g）及谷胱甘肽（1.2 g），连续3 d， 即化疗前1 d、化疗当日及第2天；B组给予单纯FOLFOX4方案化疗，如患者出现神经毒性，对症给予维生素类营养神经药物。所有患者在化疗期间避免冷饮及接触冷的物品。 1.3 观察指标 奥沙利铂的神经毒性按NCI—CT C2.0毒性评价标准分为4级，0级：无感觉异常或感觉迟钝；1级：感觉异常或感觉迟钝，1周内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，3周内可完全消退；3级：感觉异常或感觉迟钝，3周内不能完全消退；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。A、B两组均完成4个周期化疗后进行神经毒性评价。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0进行数据分析，计数资料比较采 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
所有患者化疗4周期后进行疗效评价，A组（治疗组）出现感觉神经毒性1级4例，2级2例，3级1例，总发生率为26.7%；B组（对照组）出现感觉神经毒性1级6例，2级6例，3级2例，总发生率为58.3%。两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 两组神经毒性发生率比较
注： 字2 = 4.60，P<0.05
3 讨论
奥沙利铂是新一代铂类抗肿瘤药物，抗癌活性高，抗癌谱广，目前已在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤化疗中取得较好的疗效[1]；奥沙利铂在肾毒性、胃肠道反应、脱发方面的不良反应方面较顺铂轻，然而随着治疗周期数的增加，约90%的患者可不同程度的出现周围神经毒性症状，且持续时间较长，症状严重者需要减量甚至停止用药，严重影响肿瘤患者的治疗。
研究表明，奥沙利铂的神经毒性为剂量限制性毒性，分为急性感觉神经毒性和慢性累积性神经毒性两方面。特别是慢性累积性神经毒性，主要表现为周围神经感觉麻痹、共济失调及功能障碍，患者可不同程度的出现四肢麻木、感受迟钝及精细分辨能力减退等，其可导致患者的生活质量严重下降，加重患者的心里负担。一项多中心随机临床试验，MOSAIC试验发现奥沙利铂的中位累积剂量是预期剂量1020 mg/m2的81%时，约有92%的患者出现程度不等的周围神经毒性症状，其中约12%患者可发生3级以上的周围神经毒性[2]。
研究显示，奥沙利铂可通过延缓细胞膜表面的Na+ 通道的失活[3—4]，引起细胞Na+ 内流增加，产生短暂性的周围神经高敏感性及高兴奋性，但关于L—OHP神经毒性机制仍尚不明确，其机制可能与铂类药物及其代谢产物在细胞内蓄积，从而影响神经元细胞膜上的Na+离子通道的活性[5—6]，患者表出现神经毒性症状。目前相关研究发现[7]，增加细胞内Ca2+离子浓度可影响细胞膜的超极化，从而促进Na+通道的关闭；而Mg2+的增多可使Mg2+依赖的ATP酶功能恢复并促进了Na泵的运转，并且能够抑制神经细胞的突触传递及应激性。多数研究认为，钙镁离子可螯合草酸盐，避免或减轻奥沙利铂对神经膜通道的影响，从而减少神经毒性[8]。
谷胱甘肽在预防奥沙利铂引起的周围神经毒性中有一定的疗效。它由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成，参与机体内多种生化、代谢反应，活化还原系统及解毒等作用。研究发现，它可以通过激活人体内多种酶以及促进细胞的代谢，从而减少铂类药物及其代谢产物在细胞内的聚集，减轻铂类药物的外周神经毒性作用；而且谷胱甘肽自身的巯基可与机体内的自由基结合，促进自由基的排出，能够一定程度减轻神经毒性反应。
本研究结果显示，对照组奥沙利铂神经毒性的发生率为58.3%（14/24），明显高于预防组的26.7%（7/26），表明应用谷胱甘肽联合钙镁合剂预防奥沙利铂的神经毒性是有效的，具有一定的临床指导意义。因此，应用谷胱甘肽联合钙镁合剂可降低奥沙利铂神经毒性的发生率，值得进一步研究，以更好地预防奥沙利铂神经毒性的发生，进一步临床推广应用。
参考文献
[1] Cutsem E， Van Nordlinger B， Cervantes A. Advanced colorectal cancer：ESMO Clinica Practice Guidelines for treatment[J]. Ann Oncol， 2010， 21（5） ： 93—97.
[2] 敖睿， 刘浩， 潘海霞. FOLFOX4方案对肿瘤患者外周神经传导速度的影响[J]. 实用医院临床杂志， 2010， 7（3） ： 65—66.
[3] 马艺， 王娟， 王鑫， 等.奥沙利铂对大鼠后根神经节及神经生长因子表达的影响[J]. 实用肿瘤杂志， 2005， 20（4） ： 293—296.
[4] McKeage M J， Hsu T， Screnci D， et al.Nucleolardamagecorrelates with neurotoxicity induced by different platinumdrugs[J]. Br Cancer， 2006， 85（8） ： 1219—1225.
[5] Adelsberger H， Quasthoff S， Grosskreutz J， et al. Thechemo— therapeuticoxaliplatin alters voltage—gated Na（+）channel kineticson rat sensory neurons[J]. EurPharma Col， 2009， 406（1） ： 25—32.
[6] Grolleau F， Gamelin L， Boisdron—Celle M， et al. Apossibleex planation for a neurotoxic effect of the anticancer agentoxaliplatin on neuronal voltage—gated sodium channels[J]. Neurophysiol， 2007， 85（5） ： 229—2297.
[7] Grothey A， Nikcevich D A， Sloan J A， et al. Intravenous calcium and magnesium for oxaliplatin—induced sensory neurotoxicity in adjuvant colon cancer：NCCTG N04C7 [J]. J Clin Oncol， 2011， 29（4） ： 421—427.
[8] Kurniali P C， Luo L G， Weitberg A B. Role of calcium/magnesium infusion in oxaliplatin—based chemotherapy for colorectal cancer patients [J]. Oncology， 2010， 24（3） ： 289—292.
（收稿日期：2012—07—04） （本文编辑：车艳）