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【摘要】 目的 比較瑞舒伐他汀与阿托伐他汀应用于老年动脉粥样硬化性脑梗死后抑郁患者的临床效果。
方法 选择2019年1月至2020年1月在神经内科入住的100例有抑郁症状的老年动脉粥样硬化性脑梗死患者为研究对象，采用随机数字表将患者分为瑞舒伐他汀组（n=51）和阿托伐他汀组（n=49），比较两组治疗前及治疗4周后血浆总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）的水平及汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分变化。
结果 治疗4周后两组TC、TG、LDL-C、CRP、IL-6、TNF-ɑ水平和HAMD评分较入院时均降低，HDL-C水平较入院时升高（P均<0.05），瑞舒伐他汀组治疗4周后TC、TG、LDL-C、CRP、IL-6、TNF-ɑ水平和HAMD评分低于阿托伐他汀组，HDL-C水平高于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（P<0.05或0.01）。
结论 瑞舒伐他汀在降血脂、抑制炎症反应、改善老年动脉粥样硬化性脑梗死患者抑郁症状的疗效方面优于阿托伐他汀。
【关键词】 瑞舒伐他汀;阿托伐他汀;动脉粥样硬化;脑梗死;抑郁
中图分类号：R541.4 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.006
Comparison of efficacy of rosuvastatin and atorvastatin in treatment of depression symptoms in elderly patients with atherosclerotic cerebral infarction
LIU Lin， BAO Zhengjun， ZHOU Dao， JIANG Lu
（Department of Neurology， Zhuzhou Central Hospital， Zhuzhou 412007， Hunan， China）
【Abstract】 Objective To compare the clinical effects of rosuvastatin and atorvastatin in elderly patients with depression after atherosclerotic cerebral infarction.
Methods A total of 100 elderly patients with atherosclerotic cerebral infarction and depressive symptoms who were admitted to the Department of Neurology from January 2019 to January 2020 were selected as research objects. All patients were divided into rosuvastatin group （n = 51） and atorvastatin group （n = 49） according to random number table. And then， the levels of plasma total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， C-reactive protein（CRP）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor as well as changes of Hamilton Depression Scale （HAMD） scores before treatment and 4 weeks after treatment were compared between the two groups.
Results After 4 weeks of treatment， the levels of TC， TG， LDL-C， CRP， IL-6， TNF-α and HAMD were lower than those before treatment， and the levels of HDL-C were higher （all P < 0.05）. In addition， the levels of TC， TG， LDL-C， CRP， IL-6， TNF-α and HAMD in the rosuvastatin group were lower than those of the atorvastatin group after 4 weeks of treatment， and the level of HDL-C was higher， and difference was statistically significant （P < 0.05 or 0.01）.
Conclusion Rosuvastatin is better than atorvastatin in reducing blood lipids， inhibiting inflammatory reactions and improving depressive symptoms in elderly patients with atherosclerotic cerebral infarction. 【Key words】 rosuvastatin; atorvastatin; atherosclerosis; cerebral infarction; depression
中风作为全世界第二大死因不仅造成患者身体残疾，还会导致社交障碍和心理疾病，约40%的中风患者在急性中风后发展为卒中后抑郁（post-stroked depression，PSD），PSD可减慢患者缺损功能的恢复，使患者生存质量下降，甚至增加患者的病死率[1～2]。他汀类药物由于其降胆固醇的特性而产生的治疗效果已被广泛应用于脑梗死的一级和二级预防，目前有研究证明瑞舒伐他汀、阿托伐他汀均能够改善脑梗死患者抑郁评分，减轻患者痛苦，改善患者生活质量[3～4]，但是对于瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对脑梗死抑郁症状的疗效比较，尚未有报道。本研究比较瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对老年动脉粥样硬化性脑梗死后抑郁患者的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年1月至2020年1月在株洲市中心医院神经内科住院的动脉粥样硬化性脑梗死后抑郁患者104例，采用随机数字表将患者分为瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组。瑞舒伐他汀组52例，其中男性29例，女性23例，年龄60～82岁，平均（72.5±5.9）岁，轻度抑郁15例（28.8%），中度抑郁30例（57.7%），严重抑郁7例（13.5%）。阿托伐他汀组52例，其中男性31例，女性21例，年龄60～87岁，平均（70.8±6.5）岁，轻度抑郁11例（21.2%），中度抑郁32例（61.5%），严重抑郁9例（17.3%），两组患者性别、年龄、抑郁等级、文化程度、合并疾病等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：（1）所有患者均为发病1周内，符合全国第4届脑血管疾病会议所提出的缺血性脑卒中诊断标准[5]，且经头颅CT或MRI确诊，TOAST分型中符合大动脉粥样硬化型脑梗死;（2）符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）CCMD-3》抑郁症诊断标准[6];（3）经株洲市中心医院医学伦理委员会批准，患者或其家属签署知情同意书。排除标准：排除癫痫、严重意识、精神障碍、老年性痴呆、帕金森病等病史者，合并严重消化道疾病者（如消化性溃疡、严重慢性便秘等）;合并肝肾功能损伤者;伴发严重恶性肿瘤、心、肺等其他系统严重疾病者，治疗药物过敏者及未按规定用药者。
1.3 治疗方法
所有患者均于入院当天按照急性脑梗死常规治疗方案进行治疗，包括抗血小板凝集、清除自由基、神经保护、改善循环等，并给予心理护理和氟哌噻吨美利曲辛片（丹麦灵北制药有限公司，批号：H20080175）早上口服1片抗抑郁治疗。瑞舒伐他汀组每晚睡前口服瑞舒伐他汀钙片（南京正大天晴制药有限公司，批号：国药准字H20080669）10 mg;阿托伐他汀组每晚睡前口服阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，批号：国药准字H20093819）20 mg。
1.4 觀察指标
（1）血脂和血清炎症因子水平检测：患者住院10 d，出院后继续服药，4周后门诊复查。所有患者均于治疗前和治疗4周后，抽取清晨空腹静脉血10 mL，以3000 r·min-1离心10 min分离血清，用自动生化分析仪检测血浆总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，酶联免疫吸附法（enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA）检测C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）的水平。（2）抑郁测评：于治疗前和治疗4周后采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）17项版本对患者进行抑郁测评，由经专门培训的医师对患者进行联合评分，HAMD评分越高代表抑郁越严重，判断抑郁程度：<8分为无抑郁，8～17分为轻度抑郁，18～24分为中度抑郁，>24分为重度抑郁。（3）不良反应与脱落标准：记录患者服药过程中的不良反应发生情况，如患者出现肌痛、肌无力，立即终止治疗，4周后复查肌酸激酶升高、丙氨酸转氨酶（ALT）>3倍参考值上限的患者排除出组。4周后纳入研究的瑞舒伐他汀组51例，阿托伐他汀组49例。
1.5 统计学方法
应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组内前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以频数和百分率（%）表示，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2 结 果
2.1 两组患者的血脂指标变化情况
两组患者入院时的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗4周后两组患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平较入院时均显著好转（P<0.05）。治疗4周后瑞舒伐他汀组患者的TC、TG、LDL-C水平显著低于阿托伐他汀组，HDL-C水平显著高于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（P<0.05或0.01）。见表1。
2.2 两组患者的炎症因子变化情况
在入院时CRP、IL-6、TNF-ɑ水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗4周后两组患者的CRP、IL-6、TNF-ɑ水平较入院时均显著降低（P<0.05）。治疗4周后瑞舒伐他汀组患者的CRP、IL-6、TNF-ɑ水平显著低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（均P<0.01）。见表2。
2.3 两组患者治疗前后HAMD评分比较
两组患者治疗前HAMD评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗4周后HAMD评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗4周后瑞舒伐他汀组卒中后抑郁患者中，轻度抑郁27例（52.9%），中度抑郁21例（41.2%），重度抑郁3例（5.9%），HAMD评分（10.65±5.67）分，阿托伐他汀组卒中后抑郁患者中，轻度抑郁20例（40.8%），中度抑郁23例（46.9%），重度抑郁6例（12.2%），HAMD评分（14.15±4.32）分，瑞舒伐他汀组治疗4周后HAMD评分低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（P<0.01） 。见表2。 2.4 不良反应
治疗4周后，瑞舒伐他汀组因肌痛、肌无力、肌酸激酶升高而排除出组1例（1.92%），阿托伐他汀组因肌痛、肌无力、肌酸激酶升高、血清转氨酶升高而排除出组3例（5.77%）。瑞舒伐他汀组出现皮疹瘙痒1例，消化不良1例，便秘2例，阿托伐他汀组出现皮疹瘙痒2例，消化不良3例，便秘2例。两组患者不良反应程度均较轻，患者可耐受，解释后无停服现象。
3 讨 论
卒中后抑郁（PSD）的生物学发病机制尚不清楚，目前有关PSD的发病机制学说众多[7]，包括社会心理学、神经解剖学、神经递质及神经内分泌学、神经再生、神经营养以及炎症反应等方面，其中炎症反应是抑郁症发生的主要原因[8]。在急性中风后的最初几个小时，大脑中即有促炎细胞因子的释放[9]，并在3～4周达到峰值，促炎细胞因子如CRP、IL-8、IL-18、TNF-ɑ等表达增高，抗炎症因子血清白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）和转化生长因子-β（TGF-β）表达也增加，IL-10水平则降低，这些外周促炎细胞因子信号通过体液和神经通路传递到中枢神经系统，通过增加氧化应激而引发抑郁，也可刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致谷氨酸、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质系统受损，破坏线粒体生物功能，减少神经冲动产生，导致大脑持续的有害变化，产生抑郁症状。有研究表明急性卒中发作后大脑炎症反应的增加会导致中风后抑郁的发展，而抗感染治疗可能通过抑制炎症细胞因子的释放，降低早发性抑郁症的风险[10]。
他汀类药物作为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，因治疗高胆固醇血症，被广泛用于预防心脑血管疾病，同时他汀类药物以其有效的抗炎、抗氧化、稳定斑块、神经保护等作用在脑科尤其是缺血性脑血管疾病中广泛应用[11]，近年来越来越多的研究认识到他汀类药物是治疗抑郁症的可行药物[12～13]。2014年，KIM等[14]的研究提出使用他汀类药物的患者发生卒中后抑郁的风险较未使用他汀类药物的患者明显降低，他们对423例卒中后的患者做了为期1年的卒中后抑郁的随访调查，这些患者使用的他汀类药物包括了阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀等，这些他汀类药物均能降低卒中后抑郁发生的风险。OTTE等[15]通过对965名参与者的随访调查，629人（65%）使用他汀类药物，发现服他汀类药物与未服他汀类药物的人相比，抑郁的发病率下降38%。WIUM-ANDERSEN等[10]对147 487名丹麦首次中风患者的抗感染治疗和抑郁风险评估的研究中证实他汀类药作为一种抗炎性治疗药物，不仅可以预防新发性脑中风，也可预防早发性抑郁症，尤其是对缺血性中风及重度中风患者。
他汀类药物通过多种机制发挥抗抑郁作用。抗炎性作用方面，他汀類药物通过[16]抑制脂多糖对TNF-α和IL-6的诱导以及抑制HMG-CoA还原酶阻断CRP介导的细胞外信号调节激酶1/2（ERKl/2）的磷酸化，降低CRP的表达水平，从而达到抗炎作用;他汀类能间接通过增加内皮一氧化氮（nitric oxide，NO）的产生和生物利用来抑制血小板的聚集。此外，他汀类药物还可降低TNF-α和干扰素-γ （IFN-γ）水平，进而抑制T淋巴球和辅助T细胞的免疫反应[17]。本研究结果显示，两组他汀类药物治疗4周后缺血性脑血管病患者的CRP、IL-6、TNF-ɑ水平较入院时均显著降低，进一步证明了他汀类药可能通过抑制炎症反应发挥抗抑郁作用。他汀类药物也可以通过降低血脂水平发挥抗抑郁作用[18]，血脂水平与抑郁症状呈相关性，抑郁症状通过增加动脉粥样硬化斑块的不稳定性和血小板聚集作用，促进和加速动脉粥样硬化及其并发症的关键因素，其复杂的相互作用导致斑块破裂和血栓形成，从而增加缺血性血管事件的风险。他汀类药物能阻滞胆固醇的合成，降低血脂，并能阻止动脉粥样硬化的进展，从而改善抑郁症状，降低抑郁症发生率[19]。
虽然目前已有研究证明他汀类药物能够改善脑梗死患者卒中后抑郁症状，但是对于瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对脑梗死抑郁症状的改善的比较，尚未有报道。本研究中，瑞舒伐他汀组治疗4周后HAMD评分明显低于阿托伐他汀组，与阿托伐他汀组比较，瑞舒伐他汀治疗后PSD症状多以轻度抑郁为主，抑郁程度也明显减轻，患者抑郁症状改善更明显，提示瑞舒伐他汀在降血脂、抑制炎症反应、改善抑郁症状方面优于阿托伐他汀组，且瑞舒伐他汀组肌痛和肝功能损伤的发生率低于阿托伐他汀组，其安全性更高，更有利于合并抑郁症状的老年脑梗死患者。
综上，本结果为他汀类药物抗抑郁治疗提供了一些证据，与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀对改善缺血性脑血管病患者的抑郁症状疗效更明显，安全性更高，更适合合并抑郁症状的老年脑梗死患者，但对于他汀类药物的抗抑郁作用机理研究刚起步，应用于何种人群、抑郁与脑中风病灶分布关系、他汀剂量等方面的国内外研究均很少，这还有待于今后大规模，并进行更加严格设计的多中心的临床试验加以证实。
参 考 文 献
[1] ROBINSON R G，JORGE R E.Post-Stroke Depression：A Review [J].Am J Psychiatry，2016，173（3）：221-231.
[2] WEAVER J，LIU K J.Does normobaric hyperoxia increase oxidative stress in acute ischemic stroke？ A critical review of the literature [J].Med Gas Res，2015，29（17）：511-520.
[3] 陈爱丽.大剂量阿托伐他汀预防缺血性脑卒中后抑郁的可行性分析[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（4）：114-115，116. [4] 薛建峰，刘鹏飞，陶蕾. 瑞舒伐他汀钙对腔隙性脑梗死患者抑郁评分的影响研究[J].中国卫生产业，2014，12（27）：23-25.
[5] 中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.
[6] 中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准[M].3版.济南：山东科学技术出版社，2001：87
[7] FENG C，FANG M，LIU X Y.The neurobiological pathogenesis of poststroke depression[J].ScientificWorldJournal，2014，2014：521349.
[8] ANDERSON G，BERK M，DEAN O，et al.Role of immune-inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathways in the etiology of depression：therapeutic implications[J].CNS Drugs，2014，28（1）：1-10.
[9] DZIEDZIC T.Systemic inflammation as a therapeutic target in acute ischemic stroke[J].Expert Rev Neurother，2015，15（5）：523-531.
[10] WIUM-ANDERSEN I K，WIUM-ANDERSEN M K，JRGENSEN M B，et al.Anti-inflammatory treatment and risk for depression after first-time stroke in a cohort of 147 487 Danish patients[J].J Psychiatry Neurosci，2017，42（5）：320-330.
[11] SALAGRE E，FERNANDES B S，DODD S，et al.Statins for the treatment of depression：a meta-analysis of randomized，double-blind，placebo-controlled trials[J].J Affect Disord，2016，200：235-242.
[12] 张国平，王莉莉，王海燕.老年脑卒中后抑郁与卒中缺损程度及血清脑源性神经营养因子的相关性研究[J].中华老年医学杂志，2015，34（6）：612-615.
[13] KIM S W，KANG H J，JHON M，et al.Statins and inflammation：new therapeutic opportunities in psychiatry[J].Front Psychiatry，2019，10：103.
[14] KIM J M，STEWART R，KANG H J，et al.A prospective study of statin use and poststroke depression[J].J Clin Psychopharmacol，2014，34（1）：72-79.
[15] OTTE C，ZHAO S J，WHOOLEY M A.Statin use and risk of depression in patients with coronary heart disease：longitudinal data from the Heart and Soul Study[J].J Clin Psychiatry，2012，73（5）：610-615.
[16] WILLIAMS L J，PASCO J A，MOHEBBI M，et al.Statin and aspirin use and the risk of mood disorders among men[J].Int J Neuropsychopharmacol，2016，19（6）：pyw008.
[17] LINK A，AYADHI T，BHM M，et al.Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome[J].Eur Heart J，2006，27（24）：2945-2955.
[18] CORBINEAU S，BRETON M，MIALET-PEREZ J，et al.Major depression and heart failure：Interest of monoamine oxidase inhibitors[J].Int J Cardiol，2017，247：1-6.
[19] KHLER-FORSBERG O，N LYDHOLM C，HJORTHJ C，et al.Efficacy of anti-inflammatory treatment on major depressive disorder or depressive symptoms：meta-analysis of clinical trials[J].Acta Psychiatr Scand，2019，139（5）：404-419.
（收稿日期：2021-05-10 修回日期：2021-07-28）
（編辑：梁明佩）
方法 选择2019年1月至2020年1月在神经内科入住的100例有抑郁症状的老年动脉粥样硬化性脑梗死患者为研究对象，采用随机数字表将患者分为瑞舒伐他汀组（n=51）和阿托伐他汀组（n=49），比较两组治疗前及治疗4周后血浆总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）的水平及汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分变化。
结果 治疗4周后两组TC、TG、LDL-C、CRP、IL-6、TNF-ɑ水平和HAMD评分较入院时均降低，HDL-C水平较入院时升高（P均<0.05），瑞舒伐他汀组治疗4周后TC、TG、LDL-C、CRP、IL-6、TNF-ɑ水平和HAMD评分低于阿托伐他汀组，HDL-C水平高于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（P<0.05或0.01）。
结论 瑞舒伐他汀在降血脂、抑制炎症反应、改善老年动脉粥样硬化性脑梗死患者抑郁症状的疗效方面优于阿托伐他汀。
【关键词】 瑞舒伐他汀;阿托伐他汀;动脉粥样硬化;脑梗死;抑郁
中图分类号：R541.4 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.006
Comparison of efficacy of rosuvastatin and atorvastatin in treatment of depression symptoms in elderly patients with atherosclerotic cerebral infarction
LIU Lin， BAO Zhengjun， ZHOU Dao， JIANG Lu
（Department of Neurology， Zhuzhou Central Hospital， Zhuzhou 412007， Hunan， China）
【Abstract】 Objective To compare the clinical effects of rosuvastatin and atorvastatin in elderly patients with depression after atherosclerotic cerebral infarction.
Methods A total of 100 elderly patients with atherosclerotic cerebral infarction and depressive symptoms who were admitted to the Department of Neurology from January 2019 to January 2020 were selected as research objects. All patients were divided into rosuvastatin group （n = 51） and atorvastatin group （n = 49） according to random number table. And then， the levels of plasma total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， C-reactive protein（CRP）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor as well as changes of Hamilton Depression Scale （HAMD） scores before treatment and 4 weeks after treatment were compared between the two groups.
Results After 4 weeks of treatment， the levels of TC， TG， LDL-C， CRP， IL-6， TNF-α and HAMD were lower than those before treatment， and the levels of HDL-C were higher （all P < 0.05）. In addition， the levels of TC， TG， LDL-C， CRP， IL-6， TNF-α and HAMD in the rosuvastatin group were lower than those of the atorvastatin group after 4 weeks of treatment， and the level of HDL-C was higher， and difference was statistically significant （P < 0.05 or 0.01）.
Conclusion Rosuvastatin is better than atorvastatin in reducing blood lipids， inhibiting inflammatory reactions and improving depressive symptoms in elderly patients with atherosclerotic cerebral infarction. 【Key words】 rosuvastatin; atorvastatin; atherosclerosis; cerebral infarction; depression
中风作为全世界第二大死因不仅造成患者身体残疾，还会导致社交障碍和心理疾病，约40%的中风患者在急性中风后发展为卒中后抑郁（post-stroked depression，PSD），PSD可减慢患者缺损功能的恢复，使患者生存质量下降，甚至增加患者的病死率[1～2]。他汀类药物由于其降胆固醇的特性而产生的治疗效果已被广泛应用于脑梗死的一级和二级预防，目前有研究证明瑞舒伐他汀、阿托伐他汀均能够改善脑梗死患者抑郁评分，减轻患者痛苦，改善患者生活质量[3～4]，但是对于瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对脑梗死抑郁症状的疗效比较，尚未有报道。本研究比较瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对老年动脉粥样硬化性脑梗死后抑郁患者的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年1月至2020年1月在株洲市中心医院神经内科住院的动脉粥样硬化性脑梗死后抑郁患者104例，采用随机数字表将患者分为瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组。瑞舒伐他汀组52例，其中男性29例，女性23例，年龄60～82岁，平均（72.5±5.9）岁，轻度抑郁15例（28.8%），中度抑郁30例（57.7%），严重抑郁7例（13.5%）。阿托伐他汀组52例，其中男性31例，女性21例，年龄60～87岁，平均（70.8±6.5）岁，轻度抑郁11例（21.2%），中度抑郁32例（61.5%），严重抑郁9例（17.3%），两组患者性别、年龄、抑郁等级、文化程度、合并疾病等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：（1）所有患者均为发病1周内，符合全国第4届脑血管疾病会议所提出的缺血性脑卒中诊断标准[5]，且经头颅CT或MRI确诊，TOAST分型中符合大动脉粥样硬化型脑梗死;（2）符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）CCMD-3》抑郁症诊断标准[6];（3）经株洲市中心医院医学伦理委员会批准，患者或其家属签署知情同意书。排除标准：排除癫痫、严重意识、精神障碍、老年性痴呆、帕金森病等病史者，合并严重消化道疾病者（如消化性溃疡、严重慢性便秘等）;合并肝肾功能损伤者;伴发严重恶性肿瘤、心、肺等其他系统严重疾病者，治疗药物过敏者及未按规定用药者。
1.3 治疗方法
所有患者均于入院当天按照急性脑梗死常规治疗方案进行治疗，包括抗血小板凝集、清除自由基、神经保护、改善循环等，并给予心理护理和氟哌噻吨美利曲辛片（丹麦灵北制药有限公司，批号：H20080175）早上口服1片抗抑郁治疗。瑞舒伐他汀组每晚睡前口服瑞舒伐他汀钙片（南京正大天晴制药有限公司，批号：国药准字H20080669）10 mg;阿托伐他汀组每晚睡前口服阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，批号：国药准字H20093819）20 mg。
1.4 觀察指标
（1）血脂和血清炎症因子水平检测：患者住院10 d，出院后继续服药，4周后门诊复查。所有患者均于治疗前和治疗4周后，抽取清晨空腹静脉血10 mL，以3000 r·min-1离心10 min分离血清，用自动生化分析仪检测血浆总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，酶联免疫吸附法（enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA）检测C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）的水平。（2）抑郁测评：于治疗前和治疗4周后采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）17项版本对患者进行抑郁测评，由经专门培训的医师对患者进行联合评分，HAMD评分越高代表抑郁越严重，判断抑郁程度：<8分为无抑郁，8～17分为轻度抑郁，18～24分为中度抑郁，>24分为重度抑郁。（3）不良反应与脱落标准：记录患者服药过程中的不良反应发生情况，如患者出现肌痛、肌无力，立即终止治疗，4周后复查肌酸激酶升高、丙氨酸转氨酶（ALT）>3倍参考值上限的患者排除出组。4周后纳入研究的瑞舒伐他汀组51例，阿托伐他汀组49例。
1.5 统计学方法
应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组内前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以频数和百分率（%）表示，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2 结 果
2.1 两组患者的血脂指标变化情况
两组患者入院时的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗4周后两组患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平较入院时均显著好转（P<0.05）。治疗4周后瑞舒伐他汀组患者的TC、TG、LDL-C水平显著低于阿托伐他汀组，HDL-C水平显著高于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（P<0.05或0.01）。见表1。
2.2 两组患者的炎症因子变化情况
在入院时CRP、IL-6、TNF-ɑ水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗4周后两组患者的CRP、IL-6、TNF-ɑ水平较入院时均显著降低（P<0.05）。治疗4周后瑞舒伐他汀组患者的CRP、IL-6、TNF-ɑ水平显著低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（均P<0.01）。见表2。
2.3 两组患者治疗前后HAMD评分比较
两组患者治疗前HAMD评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗4周后HAMD评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗4周后瑞舒伐他汀组卒中后抑郁患者中，轻度抑郁27例（52.9%），中度抑郁21例（41.2%），重度抑郁3例（5.9%），HAMD评分（10.65±5.67）分，阿托伐他汀组卒中后抑郁患者中，轻度抑郁20例（40.8%），中度抑郁23例（46.9%），重度抑郁6例（12.2%），HAMD评分（14.15±4.32）分，瑞舒伐他汀组治疗4周后HAMD评分低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（P<0.01） 。见表2。 2.4 不良反应
治疗4周后，瑞舒伐他汀组因肌痛、肌无力、肌酸激酶升高而排除出组1例（1.92%），阿托伐他汀组因肌痛、肌无力、肌酸激酶升高、血清转氨酶升高而排除出组3例（5.77%）。瑞舒伐他汀组出现皮疹瘙痒1例，消化不良1例，便秘2例，阿托伐他汀组出现皮疹瘙痒2例，消化不良3例，便秘2例。两组患者不良反应程度均较轻，患者可耐受，解释后无停服现象。
3 讨 论
卒中后抑郁（PSD）的生物学发病机制尚不清楚，目前有关PSD的发病机制学说众多[7]，包括社会心理学、神经解剖学、神经递质及神经内分泌学、神经再生、神经营养以及炎症反应等方面，其中炎症反应是抑郁症发生的主要原因[8]。在急性中风后的最初几个小时，大脑中即有促炎细胞因子的释放[9]，并在3～4周达到峰值，促炎细胞因子如CRP、IL-8、IL-18、TNF-ɑ等表达增高，抗炎症因子血清白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）和转化生长因子-β（TGF-β）表达也增加，IL-10水平则降低，这些外周促炎细胞因子信号通过体液和神经通路传递到中枢神经系统，通过增加氧化应激而引发抑郁，也可刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致谷氨酸、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质系统受损，破坏线粒体生物功能，减少神经冲动产生，导致大脑持续的有害变化，产生抑郁症状。有研究表明急性卒中发作后大脑炎症反应的增加会导致中风后抑郁的发展，而抗感染治疗可能通过抑制炎症细胞因子的释放，降低早发性抑郁症的风险[10]。
他汀类药物作为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，因治疗高胆固醇血症，被广泛用于预防心脑血管疾病，同时他汀类药物以其有效的抗炎、抗氧化、稳定斑块、神经保护等作用在脑科尤其是缺血性脑血管疾病中广泛应用[11]，近年来越来越多的研究认识到他汀类药物是治疗抑郁症的可行药物[12～13]。2014年，KIM等[14]的研究提出使用他汀类药物的患者发生卒中后抑郁的风险较未使用他汀类药物的患者明显降低，他们对423例卒中后的患者做了为期1年的卒中后抑郁的随访调查，这些患者使用的他汀类药物包括了阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀等，这些他汀类药物均能降低卒中后抑郁发生的风险。OTTE等[15]通过对965名参与者的随访调查，629人（65%）使用他汀类药物，发现服他汀类药物与未服他汀类药物的人相比，抑郁的发病率下降38%。WIUM-ANDERSEN等[10]对147 487名丹麦首次中风患者的抗感染治疗和抑郁风险评估的研究中证实他汀类药作为一种抗炎性治疗药物，不仅可以预防新发性脑中风，也可预防早发性抑郁症，尤其是对缺血性中风及重度中风患者。
他汀类药物通过多种机制发挥抗抑郁作用。抗炎性作用方面，他汀類药物通过[16]抑制脂多糖对TNF-α和IL-6的诱导以及抑制HMG-CoA还原酶阻断CRP介导的细胞外信号调节激酶1/2（ERKl/2）的磷酸化，降低CRP的表达水平，从而达到抗炎作用;他汀类能间接通过增加内皮一氧化氮（nitric oxide，NO）的产生和生物利用来抑制血小板的聚集。此外，他汀类药物还可降低TNF-α和干扰素-γ （IFN-γ）水平，进而抑制T淋巴球和辅助T细胞的免疫反应[17]。本研究结果显示，两组他汀类药物治疗4周后缺血性脑血管病患者的CRP、IL-6、TNF-ɑ水平较入院时均显著降低，进一步证明了他汀类药可能通过抑制炎症反应发挥抗抑郁作用。他汀类药物也可以通过降低血脂水平发挥抗抑郁作用[18]，血脂水平与抑郁症状呈相关性，抑郁症状通过增加动脉粥样硬化斑块的不稳定性和血小板聚集作用，促进和加速动脉粥样硬化及其并发症的关键因素，其复杂的相互作用导致斑块破裂和血栓形成，从而增加缺血性血管事件的风险。他汀类药物能阻滞胆固醇的合成，降低血脂，并能阻止动脉粥样硬化的进展，从而改善抑郁症状，降低抑郁症发生率[19]。
虽然目前已有研究证明他汀类药物能够改善脑梗死患者卒中后抑郁症状，但是对于瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对脑梗死抑郁症状的改善的比较，尚未有报道。本研究中，瑞舒伐他汀组治疗4周后HAMD评分明显低于阿托伐他汀组，与阿托伐他汀组比较，瑞舒伐他汀治疗后PSD症状多以轻度抑郁为主，抑郁程度也明显减轻，患者抑郁症状改善更明显，提示瑞舒伐他汀在降血脂、抑制炎症反应、改善抑郁症状方面优于阿托伐他汀组，且瑞舒伐他汀组肌痛和肝功能损伤的发生率低于阿托伐他汀组，其安全性更高，更有利于合并抑郁症状的老年脑梗死患者。
综上，本结果为他汀类药物抗抑郁治疗提供了一些证据，与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀对改善缺血性脑血管病患者的抑郁症状疗效更明显，安全性更高，更适合合并抑郁症状的老年脑梗死患者，但对于他汀类药物的抗抑郁作用机理研究刚起步，应用于何种人群、抑郁与脑中风病灶分布关系、他汀剂量等方面的国内外研究均很少，这还有待于今后大规模，并进行更加严格设计的多中心的临床试验加以证实。
参 考 文 献
[1] ROBINSON R G，JORGE R E.Post-Stroke Depression：A Review [J].Am J Psychiatry，2016，173（3）：221-231.
[2] WEAVER J，LIU K J.Does normobaric hyperoxia increase oxidative stress in acute ischemic stroke？ A critical review of the literature [J].Med Gas Res，2015，29（17）：511-520.
[3] 陈爱丽.大剂量阿托伐他汀预防缺血性脑卒中后抑郁的可行性分析[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（4）：114-115，116. [4] 薛建峰，刘鹏飞，陶蕾. 瑞舒伐他汀钙对腔隙性脑梗死患者抑郁评分的影响研究[J].中国卫生产业，2014，12（27）：23-25.
[5] 中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.
[6] 中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准[M].3版.济南：山东科学技术出版社，2001：87
[7] FENG C，FANG M，LIU X Y.The neurobiological pathogenesis of poststroke depression[J].ScientificWorldJournal，2014，2014：521349.
[8] ANDERSON G，BERK M，DEAN O，et al.Role of immune-inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathways in the etiology of depression：therapeutic implications[J].CNS Drugs，2014，28（1）：1-10.
[9] DZIEDZIC T.Systemic inflammation as a therapeutic target in acute ischemic stroke[J].Expert Rev Neurother，2015，15（5）：523-531.
[10] WIUM-ANDERSEN I K，WIUM-ANDERSEN M K，JRGENSEN M B，et al.Anti-inflammatory treatment and risk for depression after first-time stroke in a cohort of 147 487 Danish patients[J].J Psychiatry Neurosci，2017，42（5）：320-330.
[11] SALAGRE E，FERNANDES B S，DODD S，et al.Statins for the treatment of depression：a meta-analysis of randomized，double-blind，placebo-controlled trials[J].J Affect Disord，2016，200：235-242.
[12] 张国平，王莉莉，王海燕.老年脑卒中后抑郁与卒中缺损程度及血清脑源性神经营养因子的相关性研究[J].中华老年医学杂志，2015，34（6）：612-615.
[13] KIM S W，KANG H J，JHON M，et al.Statins and inflammation：new therapeutic opportunities in psychiatry[J].Front Psychiatry，2019，10：103.
[14] KIM J M，STEWART R，KANG H J，et al.A prospective study of statin use and poststroke depression[J].J Clin Psychopharmacol，2014，34（1）：72-79.
[15] OTTE C，ZHAO S J，WHOOLEY M A.Statin use and risk of depression in patients with coronary heart disease：longitudinal data from the Heart and Soul Study[J].J Clin Psychiatry，2012，73（5）：610-615.
[16] WILLIAMS L J，PASCO J A，MOHEBBI M，et al.Statin and aspirin use and the risk of mood disorders among men[J].Int J Neuropsychopharmacol，2016，19（6）：pyw008.
[17] LINK A，AYADHI T，BHM M，et al.Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome[J].Eur Heart J，2006，27（24）：2945-2955.
[18] CORBINEAU S，BRETON M，MIALET-PEREZ J，et al.Major depression and heart failure：Interest of monoamine oxidase inhibitors[J].Int J Cardiol，2017，247：1-6.
[19] KHLER-FORSBERG O，N LYDHOLM C，HJORTHJ C，et al.Efficacy of anti-inflammatory treatment on major depressive disorder or depressive symptoms：meta-analysis of clinical trials[J].Acta Psychiatr Scand，2019，139（5）：404-419.
（收稿日期：2021-05-10 修回日期：2021-07-28）
（編辑：梁明佩）