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脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。脂肪细胞来源于胚胎干细胞，胚胎干细胞在多种激素和细胞因子刺激下首先分化为前脂肪细胞，然后进一步分化为成熟的脂肪细胞。干细胞向前脂肪细胞分化的过程目前尚不清楚，前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化的转录因子主要有两大类：即CCAAT增强子结合蛋白（C/EBPs）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）。
人体内的脂联素含有244个氨基酸残基，一个20个氨基酸残基的单链序列，与其他已知蛋白质不同的N末端；一个胶元样区域；一个C末端球形区。分子序列与胶元VIII、胶元X、补体C1q相似，C末端球形区三维结构与肿瘤坏死因子（TNF-α）相似。TNF-α、β肾上腺能拮抗剂、腺苷酸环化酶激动剂、糖皮质激素等调节脂联素分泌，由于研究结果不尽相同，故实际上对脂联素调节的机制可能还有其他尚未发现的影响因素。已有的研究发现脂联素能降低小鼠餐后血清游离脂肪酸，增加肝细胞对胰岛素的敏感性，从而抑制肝糖原的输出；生理剂量的脂联素能促进小鼠肝脏和骨骼肌脂肪的燃烧及能量消耗，改善肝脏和外周组织的胰岛素抵抗。脂联素与C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、磷脂酶（PLA2）、E-选择素呈负相关，脂联素在体外与炎症标记物呈负相关。伴有胰岛素抵抗及高胰岛素血症的2型糖尿病、肥胖症及冠心病患者血浆脂联素水平降低。血浆脂联素浓度与收缩压、舒张压、平均动脉压呈负相关。低脂联素血症是预测糖尿病心血管病变的一个独立危险因子。
由此可见，脂联素分泌失调在胰岛素抵抗综合征的多种代谢性疾病，特别是肥胖症、2型糖尿病及动脉粥样硬化、高血压、冠心病等疾病的发生、发展中起重要作用。
1 脂联素与胰岛素抵抗Weyer等对白人和pima印第安人脂联素与肥胖和2型糖尿病的相关性进行研究，发现不同民族均显示脂联素与空腹胰岛素浓度呈负相关，与胰岛素敏感指数呈正相关。脂联素有可能作为胰岛素抵抗的一个指标。脂联素由脂肪细胞分泌，随着脂肪细胞的增多，脂联素的分泌理应随着增多，其实不然。Weyer等在另外的研究中还发现pima印第安人肥胖人群脂肪细胞大小同糖耐量受损及糖尿病发生相关；最近Danforth提出：中心性肥胖引起的2型糖尿病很可能不是脂肪细胞分化过度引起，而是脂肪细胞分化不良所致，由于脂肪组织分化障碍，导致不能产生足够数量的成熟脂肪细胞来容纳过多的能量。从而脂肪细胞体积增大，进而引起脂肪细胞胰岛素抵抗。这一假说能更好地解析一直困惑着研究者的一个问题：为什么中心性肥胖个体更容易患糖尿病，而均匀性肥胖个体却不那么容易患糖尿病，局部脂肪營养不良病在脂肪大量丢失的情况下，尚可出现严重的胰岛素抵抗和2型糖尿病。Comb等从PPAR2基因中检测到了Pro12Ala多肽性，发现该突变导致PPAR-2转录活性降低，从而使脂肪细胞分泌脂联素减少。洪洁等研究发现脂联素SNP45T/G多态性与胰岛素抵抗状态显著相关，这也许可以说明在肥胖症患者中低脂联素水平可能不仅仅是负反馈抑制作用所致，可能还有更复杂的原因。
2 噻唑烷二酮与脂联素的关系噻唑烷二酮类（TZDs）
胰岛素增敏剂主要通过激活转录因子过氧化物酶体增殖物活化受体PPAR-，以增强对胰岛素的敏感性。Maeda等发现，在肥胖鼠及胰岛素抵抗的人，噻唑烷二酮增加脂联素基因表达及循环血中脂联素水平。Susan等比较分别用罗格列酮和二甲双胍治疗糖尿病患者，3个月后，罗格列酮治疗组血浆脂联素明显增加，说明罗格列酮的作用可能是使脂联素合成和分泌，增加胰岛素敏感性。Comb等在用噻唑烷二酮治疗2型糖尿病、胰岛素抵抗患者后，血脂联素也明显升高。Iwaki等发现在人脂联素基因的启动子区发现存在功能性PPAR反应元件（PPRE），PPAR-与视黄醛X受体（RXR）形成异二聚体直接与PPRE结合在一起，激活脂联素基因转录，应用噻唑烷二酮后脂联素基因启动子的活性明显增强，说明PPAR-在调节脂联素合成上起重要作用。TNF-α抑制脂联素在白色脂肪组织表达，噻唑烷二酮尚可阻断TNF-α抑制作用使脂联素在白色脂肪组织表达增加，胰岛素敏感性增加。Iwaki等还发现，在PPRE的下游还有另一单独核受体的反应元件---肝受体同源体-1（LRH-1）的应答元件（LRHRE）。LRH-1特异性地结合在其反应元件（LRH-RE）上，成为脂肪细胞PPAR/RXR异二聚体的感应因子，具有加强PPAR-对脂联素启动子的作用。不管是否运用噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂PPAR/RXR和LRH-1的共表达均可增加脂联素启动子的活性，提高血浆脂联素水平，增加胰岛素敏感性；Gustfson等研究发现，将携带PPAR-2基因或C/EBPα的载体转染C/EBPα-1-小鼠成纤维细胞，使其分化为脂肪细胞，脂联素表达增加且当C/EBPα存在时，即使无PPAR-激动剂，脂联素水平也明显增高，提示C/EBPα在脂联素基因激活中发挥更重要的作用；尚有人研究发现2型糖尿病患者服用罗格列酮之后，某一特定基因型患者相对于其他基因型患者来说，其体内的血糖控制能力、禁食后血糖指数和血浆脂联素水平都没有得到有效的改善，故认为噻唑烷二酮的疗效可能与脂联素的基因多态性有关。
由此可见，脂联素的分泌、调节与噻唑烷二酮不仅仅是简单互动关系，随着研究的不断深入，代谢综合征的干预和治疗中脂联素类药物，可能会成为比噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂更有前景的临床一线药物。
3 结束语
脂联素在医学上有着极其诱人的前景，不难预测脂联素类药物对糖尿病及心血管疾病的预防及治疗可能有重要价值。目前，临床上所广泛使用的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，通过激活PPAR-来上调脂联素表达，已成为治疗糖尿病及代谢综合征的全程用药。现有的资料证实：噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的疗效可能与脂联素的基因多态性有关，通过监测脂联素基因类型，有利于提高治疗的有效率和准确性；低脂联素血症是预测糖尿病心血管病变的一个独立危险因子，通过监测血浆脂联素水平，有利于对代谢综合征各种因子风险的评估，尽可能早期进行干预治疗，改善患者的预后；动物实验能证实补充脂联素后，可降低血糖而不伴胰岛素分泌增加，这多少可以给药物研发人员带来一些提示：在代谢综合征的药物干预治疗中，靶点可能是脂联素类药物。
参考文献
[1] Kim JB，Wr ight HM ，Wrig ht M ， et al. ADD1/ SREBP1 activates PPAR- gamma thro ug h t he pro duction of endo genous lig and[J].Proc Natl Acad Sci USA，1998，95：4333.
[2] 蔡红卫，陈兵.脂联素与胰岛素抵抗的研究进展[J].重庆医学，2002，31（11）：1125.
人体内的脂联素含有244个氨基酸残基，一个20个氨基酸残基的单链序列，与其他已知蛋白质不同的N末端；一个胶元样区域；一个C末端球形区。分子序列与胶元VIII、胶元X、补体C1q相似，C末端球形区三维结构与肿瘤坏死因子（TNF-α）相似。TNF-α、β肾上腺能拮抗剂、腺苷酸环化酶激动剂、糖皮质激素等调节脂联素分泌，由于研究结果不尽相同，故实际上对脂联素调节的机制可能还有其他尚未发现的影响因素。已有的研究发现脂联素能降低小鼠餐后血清游离脂肪酸，增加肝细胞对胰岛素的敏感性，从而抑制肝糖原的输出；生理剂量的脂联素能促进小鼠肝脏和骨骼肌脂肪的燃烧及能量消耗，改善肝脏和外周组织的胰岛素抵抗。脂联素与C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、磷脂酶（PLA2）、E-选择素呈负相关，脂联素在体外与炎症标记物呈负相关。伴有胰岛素抵抗及高胰岛素血症的2型糖尿病、肥胖症及冠心病患者血浆脂联素水平降低。血浆脂联素浓度与收缩压、舒张压、平均动脉压呈负相关。低脂联素血症是预测糖尿病心血管病变的一个独立危险因子。
由此可见，脂联素分泌失调在胰岛素抵抗综合征的多种代谢性疾病，特别是肥胖症、2型糖尿病及动脉粥样硬化、高血压、冠心病等疾病的发生、发展中起重要作用。
1 脂联素与胰岛素抵抗Weyer等对白人和pima印第安人脂联素与肥胖和2型糖尿病的相关性进行研究，发现不同民族均显示脂联素与空腹胰岛素浓度呈负相关，与胰岛素敏感指数呈正相关。脂联素有可能作为胰岛素抵抗的一个指标。脂联素由脂肪细胞分泌，随着脂肪细胞的增多，脂联素的分泌理应随着增多，其实不然。Weyer等在另外的研究中还发现pima印第安人肥胖人群脂肪细胞大小同糖耐量受损及糖尿病发生相关；最近Danforth提出：中心性肥胖引起的2型糖尿病很可能不是脂肪细胞分化过度引起，而是脂肪细胞分化不良所致，由于脂肪组织分化障碍，导致不能产生足够数量的成熟脂肪细胞来容纳过多的能量。从而脂肪细胞体积增大，进而引起脂肪细胞胰岛素抵抗。这一假说能更好地解析一直困惑着研究者的一个问题：为什么中心性肥胖个体更容易患糖尿病，而均匀性肥胖个体却不那么容易患糖尿病，局部脂肪營养不良病在脂肪大量丢失的情况下，尚可出现严重的胰岛素抵抗和2型糖尿病。Comb等从PPAR2基因中检测到了Pro12Ala多肽性，发现该突变导致PPAR-2转录活性降低，从而使脂肪细胞分泌脂联素减少。洪洁等研究发现脂联素SNP45T/G多态性与胰岛素抵抗状态显著相关，这也许可以说明在肥胖症患者中低脂联素水平可能不仅仅是负反馈抑制作用所致，可能还有更复杂的原因。
2 噻唑烷二酮与脂联素的关系噻唑烷二酮类（TZDs）
胰岛素增敏剂主要通过激活转录因子过氧化物酶体增殖物活化受体PPAR-，以增强对胰岛素的敏感性。Maeda等发现，在肥胖鼠及胰岛素抵抗的人，噻唑烷二酮增加脂联素基因表达及循环血中脂联素水平。Susan等比较分别用罗格列酮和二甲双胍治疗糖尿病患者，3个月后，罗格列酮治疗组血浆脂联素明显增加，说明罗格列酮的作用可能是使脂联素合成和分泌，增加胰岛素敏感性。Comb等在用噻唑烷二酮治疗2型糖尿病、胰岛素抵抗患者后，血脂联素也明显升高。Iwaki等发现在人脂联素基因的启动子区发现存在功能性PPAR反应元件（PPRE），PPAR-与视黄醛X受体（RXR）形成异二聚体直接与PPRE结合在一起，激活脂联素基因转录，应用噻唑烷二酮后脂联素基因启动子的活性明显增强，说明PPAR-在调节脂联素合成上起重要作用。TNF-α抑制脂联素在白色脂肪组织表达，噻唑烷二酮尚可阻断TNF-α抑制作用使脂联素在白色脂肪组织表达增加，胰岛素敏感性增加。Iwaki等还发现，在PPRE的下游还有另一单独核受体的反应元件---肝受体同源体-1（LRH-1）的应答元件（LRHRE）。LRH-1特异性地结合在其反应元件（LRH-RE）上，成为脂肪细胞PPAR/RXR异二聚体的感应因子，具有加强PPAR-对脂联素启动子的作用。不管是否运用噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂PPAR/RXR和LRH-1的共表达均可增加脂联素启动子的活性，提高血浆脂联素水平，增加胰岛素敏感性；Gustfson等研究发现，将携带PPAR-2基因或C/EBPα的载体转染C/EBPα-1-小鼠成纤维细胞，使其分化为脂肪细胞，脂联素表达增加且当C/EBPα存在时，即使无PPAR-激动剂，脂联素水平也明显增高，提示C/EBPα在脂联素基因激活中发挥更重要的作用；尚有人研究发现2型糖尿病患者服用罗格列酮之后，某一特定基因型患者相对于其他基因型患者来说，其体内的血糖控制能力、禁食后血糖指数和血浆脂联素水平都没有得到有效的改善，故认为噻唑烷二酮的疗效可能与脂联素的基因多态性有关。
由此可见，脂联素的分泌、调节与噻唑烷二酮不仅仅是简单互动关系，随着研究的不断深入，代谢综合征的干预和治疗中脂联素类药物，可能会成为比噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂更有前景的临床一线药物。
3 结束语
脂联素在医学上有着极其诱人的前景，不难预测脂联素类药物对糖尿病及心血管疾病的预防及治疗可能有重要价值。目前，临床上所广泛使用的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，通过激活PPAR-来上调脂联素表达，已成为治疗糖尿病及代谢综合征的全程用药。现有的资料证实：噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的疗效可能与脂联素的基因多态性有关，通过监测脂联素基因类型，有利于提高治疗的有效率和准确性；低脂联素血症是预测糖尿病心血管病变的一个独立危险因子，通过监测血浆脂联素水平，有利于对代谢综合征各种因子风险的评估，尽可能早期进行干预治疗，改善患者的预后；动物实验能证实补充脂联素后，可降低血糖而不伴胰岛素分泌增加，这多少可以给药物研发人员带来一些提示：在代谢综合征的药物干预治疗中，靶点可能是脂联素类药物。
参考文献
[1] Kim JB，Wr ight HM ，Wrig ht M ， et al. ADD1/ SREBP1 activates PPAR- gamma thro ug h t he pro duction of endo genous lig and[J].Proc Natl Acad Sci USA，1998，95：4333.
[2] 蔡红卫，陈兵.脂联素与胰岛素抵抗的研究进展[J].重庆医学，2002，31（11）：1125.