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【摘要】 目的：探討辛伐他汀联合氨氯地平对高血压合并动脉粥样硬化患者的降脂效果及内皮功能的影响。方法：选取本院2017年1月-2018年2月收治的高血压合并动脉粥样硬化患者136例作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，各68例。对照组给予氨氯地平治疗，观察组给予氨氯地平+辛伐他汀治疗，比较两组治疗前后的血脂、炎症因子水平及颈动脉内膜中层厚度（IMT）、斑块积分、血管内皮依赖性舒张功能（FMD）水平。结果：治疗后，两组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平与治疗前比较均明显降低，高密度脂蛋白（HDL-C）水平与治疗前比较均明显升高;且观察组TC、TG、LDL-C水平均明显低于对照组，HDL-C水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）水平与治疗前比较均明显降低，一氧化氮（NO）水平与治疗前比较均明显升高（P<0.05）;且观察组TNF-α、CRP水平均明显低于对照组，NO水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组IMT、斑块积分、FMD水平与治疗前比较均明显改善，且IMT、斑块积分均明显低于对照组，FMD水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：辛伐他汀能够明显改善高血压合并动脉粥样硬化患者内皮功能，调节血脂，减少炎症反应，值得临床推广。
【关键词】 辛伐他汀; 高血压; 动脉粥样硬化; 内皮功能; 炎症反应
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Simvastatin combined with Amlodipine on lipid-lowering and endothelial function in patients with hypertension complicated with atherosclerosis.Method：A total of 136 patients with hypertension and atherosclerosis admitted in our hospital from January 2017 to February 2018 were selected as the research objects.According to the random number table，they were divided into observation group and control group，68 cases in each group.The control group was treated with Amlodipine，the observation group was treated with Amlodipine+Simvastatin.The levels of blood lipid，inflammatory factors，carotid intima-media thickness（IMT），plaque score and vascular endothelium-dependent relaxation function（FMD）before and after treatment between the two groups were compared.Result：After treatment，the levels of total cholesterol（TC），triglyceride（TG）and low density lipoprotein（LDL-C）in the two groups were significantly lower than those before treatment，the levels of high density lipoprotein（HDL-C）were significantly higher than those before treatment（P<0.05）.The levels of TC，TG and LDL-C in the observation group were significantly lower than those in the control group，the level of HDL-C was significantly higher than that in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of Tumor necrosis factor-α（TNF-α）and C-reactive protein（CRP）in the two groups were significantly lower than those before treatment，the levels of nitric oxide（NO）were significantly higher than those before treatment（P<0.05）.The levels of TNF-αand CRP in the observation group were significantly lower than those in the control group，the level of NO in the observation group was significantly higher than that in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the IMT，plaque score and FMD level of the observation group were significantly improved compared with those before treatment，the IMT and plaque score were significantly lower than those of the control group，the FMD level was significantly higher than that of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Simvastatin can significantly improve endothelial function，regulate blood lipids and reduce inflammation in patients with hypertension and atherosclerosis，which is worthy of clinical promotion. 【Key words】 Simvastatin; Hypertension; Atherosclerosis; Endothelial function; Inflammatory response
First-author’s address：Wuchuan People’s Hospital，Wuchuan 524500，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.05.009
原发性高血压是引起心脑血管意外的重要危险因素，机体除了血压升高外，常伴有一些独立于血压水平之外的病理生理改变，如血管壁异常、血液成分及血流状态改变[1]，多数高血压患者伴有大动脉壁硬化。血管内皮是血管壁与血液之间的屏障对血流动力学具有重要的影响，同时还具有信息传递的功能，老年人由于血管内皮易于损伤发病率更高[2]。临床上强调在积极控制血压的同时，要注意对血管内皮功能的保护;另外研究指出，存在血管内皮功能损害的患者机体炎症因子水平高于正常人群[3]。国外有研究利用辛伐他汀联合钙离子通道阻滞剂对高血压合并颈动脉斑块患者进行治疗，进而观察降压前后动脉粥样硬化斑块和内皮功能的变化[4-5];但国内关于辛伐他汀对内皮功能的保护研究较少。本研究旨在观察辛伐他汀联合氨氯地平对高血压伴动脉粥样硬化斑块患者内皮功能、炎症水平的影响，为临床提供科学参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2017年1月-2018年2月
收治的高血压合并动脉粥样硬化患者136例作为研究对象，纳入标准：均符合《中国高血压防治指南2010》中关于原发性高血压诊断标准[6];近3个月均未使用任何降脂药物;颈动脉超声检查均存在动脉粥样硬化;所有患者均知晓本次研究并签署知情同意书。排除标准：继发性高血压、心肌病、糖尿病、脑出血及脑卒中。按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，各68例。本研究已经医院伦理学委员会批准。
1.2 治疗方法 两组均给予低盐低脂饮食，严格血压管理、运动管理。对照组给予氨氯地平片（络活喜）（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H10950224，规格：5 mg/片），起始剂量5 mg/d，连续服用14 d血压未达标则加量至10 mg/d，或联合应用β受体阻滞剂、ACEI类药物。观察组在对照组的基础上加用辛伐他汀片（生产厂家：康普药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20093910），20 mg/d。两组均连续用药3个月。
1.3 观察指标与判定标准 （1）分别于治療前后采集两组的静脉血，离心后取上层血清，采用全自动生化分析仪（日立7100）检测患者的低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平。（2）采用酶联免疫吸附法测定两组治疗前后的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP），采用比色法测定一氧化氮（NO）水平。（3）采用美国GE公司生产的多普勒超声诊断仪对两组治疗前后的颈动脉进行检测，探头频率10 MHz，测量前嘱患者休息5～10 min，根据《血管超声检查指南》对颈动脉内膜中层厚度（IMT）进行检测，颈动脉斑块形成标准：局部IMT≥1.3 mm、局限性隆起凸入管腔≥2.5 mm或局部IMT增厚>周边IMT的50%[7];采用华盛顿大学颈动脉粥样硬化斑块超声积分对颈动脉斑块积分进行计分：对发现存在斑块形成的部位进行记录，依次测量双侧颈动脉各独立斑块厚度，将斑块厚度相加后即为斑块积分;测定血管内皮依赖性舒张功能（FMD）：采用多普勒超声首先测量肱动脉前后内膜的距离，每次取3～5个心动周期取其平均值作为基础值（Db），而后将血压计袖带置于靶动脉远端，充气加压300 mm Hg，5 min后放气，此后60～90 s内测定肱动脉内径（D1），FMD=（D1-Db）/Db×100%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 观察组男41例，女27例;年龄48～72岁，平均（66.51±4.88）岁;高血压Ⅰ级33例，Ⅱ级27例，Ⅲ级8例;病程3～11年，平均（7.13±2.01）年。对照组男43例，女25例;年龄45～71岁，平均（67.14±5.26）岁;高血压Ⅰ级31例，Ⅱ级29例，Ⅲ级8例;病程2～13年，平均（7.55±1.89）年。两组患者的性别、年龄、高血压分级及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗前后的血脂水平比较 治疗前两组LDL-C、TC、TG、HDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组TC、TG、LDL-C水平与治疗前比较均明显降低，HDL-C水平与治疗前比较明显升高;且观察组TC、TG、LDL-C水平均明显低于对照组，HDL-C水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组治疗前后的炎症因子及NO水平比较 治疗前两组TNF-α、CRP、NO水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组TNF-α、CRP水平与治疗前比较均明显降低，NO水平与治疗前比较明显升高;且观察组TNF-α、CRP水平均明显低于对照组，NO水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.4 两组治疗前后的内皮功能指标情况比较 治疗前两组IMT、斑块积分、FMD水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组IMT、斑块积分、FMD水平与治疗前比较均明显改善，且IMT、斑块积分均明显低于对照组，FMD水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;对照组上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。 3 讨论
辛伐他汀是一种甲基羟戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，作为一种无活性的脂类物质具有调节血脂、血压、抗炎、抗氧化、改善内皮功能多种作用[8]。本研究结果显示，治疗后观察组TC、TG、LDL-C水平均明显低于对照组，HDL-C水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），说明辛伐他汀在高血压伴动脉粥样硬化患者中降脂效果明显，其机制在于通过抑制TC合成的关键性限速酶，阻断肝细胞的内源性TC合成，起到调控TG、LDL-C水平，改善脂类代谢。另外，辛伐他汀能够选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，发挥长效稳定的降压效果[9]。
高血压患者长期血压维持在较高状态，能够损伤动脉内壁，引起NO合成酶活性下降，导致局部炎症反应和氧化应激反应系统的过度激活，而过度激活的氧化应激反应和局部炎症反应会进一步损伤血管内皮功能[10-11]。在炎症反应中CRP、TNF-α是重要的炎症因子，临床研究认为，在合并动脉粥样硬化斑块的高血压患者中，CRP能够激活粥样斑块内的补体系统，影响斑块的不稳定性;TNF-α则能够促进粥样斑块的形成和扩大，刺激内皮细胞产生血小板激活因子，损伤内皮细胞[12]。本研究结果显示，治疗后观察组CRP、TNF-α水平均明显低于对照组，NO水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），与文献[13-14]报道相一致。相关研究指出，他汀类药物具有抑制原发性高血压炎症因子的作用，通过抑制炎症因子水平限制其促血压变化、动脉局部沉积的作用[15];另外，动脉粥样硬化患者多血脂水平升高，血脂带正电荷，能够与血液内的红细胞、血小板等带负电荷的相互结合，增强红细胞聚集性和血浆黏稠度，进而减缓血流速度，导致动脉斑块形成[16]。国内有报道分析，辛伐他汀对轻中度高血压合并高血脂患者血小板活化、血流学变具有显著改善作用[17]。
高血压与内皮功能障碍是相互促进的关系，研究表明，吸烟、收缩压高、血糖血脂、炎症因子、同型半胱氨酸是高血压患者出现内皮功能障碍的独立危险因素[18]。以往对于高血压治疗的研究主要集中于对血压的控制与心脑血管事件发生率的关系方面，近年来研究高血压患者内皮功能的保护越来越成为研究的热点。颈动脉IMT增厚是动脉粥样硬化的早期表现，高血压内皮功能障碍的早期病理改变表现为内皮依赖性舒张功能减退，超声测定颈动脉内皮IMT厚度、粥样斑块评分以及FMD水平能够很好反映内皮功能。本研究结果显示，治疗后观察组IMT、斑块积分均明显低于对照组，FMD水平明显高于对照组，差异均有统计学意義（P<0.05），说明辛伐他汀能够起到有效的保护血管内皮的作用。研究表明，辛伐他汀除了发挥调脂作用外，还具有降低斑块脂质中氧化低密度脂蛋白、抑制胶原酶活性、抗炎及改善内皮功能，进而起到稳定动脉粥样斑块和减少斑块体积的作用[19-20]。
综上所述，辛伐他汀能够明显改善高血压合并动脉粥样硬化患者内皮功能，减少炎症反应，具有很好的应用价值。
参考文献
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（收稿日期：2018-07-11） （本文编辑：李莹莹）
【关键词】 辛伐他汀; 高血压; 动脉粥样硬化; 内皮功能; 炎症反应
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Simvastatin combined with Amlodipine on lipid-lowering and endothelial function in patients with hypertension complicated with atherosclerosis.Method：A total of 136 patients with hypertension and atherosclerosis admitted in our hospital from January 2017 to February 2018 were selected as the research objects.According to the random number table，they were divided into observation group and control group，68 cases in each group.The control group was treated with Amlodipine，the observation group was treated with Amlodipine+Simvastatin.The levels of blood lipid，inflammatory factors，carotid intima-media thickness（IMT），plaque score and vascular endothelium-dependent relaxation function（FMD）before and after treatment between the two groups were compared.Result：After treatment，the levels of total cholesterol（TC），triglyceride（TG）and low density lipoprotein（LDL-C）in the two groups were significantly lower than those before treatment，the levels of high density lipoprotein（HDL-C）were significantly higher than those before treatment（P<0.05）.The levels of TC，TG and LDL-C in the observation group were significantly lower than those in the control group，the level of HDL-C was significantly higher than that in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of Tumor necrosis factor-α（TNF-α）and C-reactive protein（CRP）in the two groups were significantly lower than those before treatment，the levels of nitric oxide（NO）were significantly higher than those before treatment（P<0.05）.The levels of TNF-αand CRP in the observation group were significantly lower than those in the control group，the level of NO in the observation group was significantly higher than that in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the IMT，plaque score and FMD level of the observation group were significantly improved compared with those before treatment，the IMT and plaque score were significantly lower than those of the control group，the FMD level was significantly higher than that of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Simvastatin can significantly improve endothelial function，regulate blood lipids and reduce inflammation in patients with hypertension and atherosclerosis，which is worthy of clinical promotion. 【Key words】 Simvastatin; Hypertension; Atherosclerosis; Endothelial function; Inflammatory response
First-author’s address：Wuchuan People’s Hospital，Wuchuan 524500，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.05.009
原发性高血压是引起心脑血管意外的重要危险因素，机体除了血压升高外，常伴有一些独立于血压水平之外的病理生理改变，如血管壁异常、血液成分及血流状态改变[1]，多数高血压患者伴有大动脉壁硬化。血管内皮是血管壁与血液之间的屏障对血流动力学具有重要的影响，同时还具有信息传递的功能，老年人由于血管内皮易于损伤发病率更高[2]。临床上强调在积极控制血压的同时，要注意对血管内皮功能的保护;另外研究指出，存在血管内皮功能损害的患者机体炎症因子水平高于正常人群[3]。国外有研究利用辛伐他汀联合钙离子通道阻滞剂对高血压合并颈动脉斑块患者进行治疗，进而观察降压前后动脉粥样硬化斑块和内皮功能的变化[4-5];但国内关于辛伐他汀对内皮功能的保护研究较少。本研究旨在观察辛伐他汀联合氨氯地平对高血压伴动脉粥样硬化斑块患者内皮功能、炎症水平的影响，为临床提供科学参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2017年1月-2018年2月
收治的高血压合并动脉粥样硬化患者136例作为研究对象，纳入标准：均符合《中国高血压防治指南2010》中关于原发性高血压诊断标准[6];近3个月均未使用任何降脂药物;颈动脉超声检查均存在动脉粥样硬化;所有患者均知晓本次研究并签署知情同意书。排除标准：继发性高血压、心肌病、糖尿病、脑出血及脑卒中。按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，各68例。本研究已经医院伦理学委员会批准。
1.2 治疗方法 两组均给予低盐低脂饮食，严格血压管理、运动管理。对照组给予氨氯地平片（络活喜）（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H10950224，规格：5 mg/片），起始剂量5 mg/d，连续服用14 d血压未达标则加量至10 mg/d，或联合应用β受体阻滞剂、ACEI类药物。观察组在对照组的基础上加用辛伐他汀片（生产厂家：康普药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20093910），20 mg/d。两组均连续用药3个月。
1.3 观察指标与判定标准 （1）分别于治療前后采集两组的静脉血，离心后取上层血清，采用全自动生化分析仪（日立7100）检测患者的低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平。（2）采用酶联免疫吸附法测定两组治疗前后的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP），采用比色法测定一氧化氮（NO）水平。（3）采用美国GE公司生产的多普勒超声诊断仪对两组治疗前后的颈动脉进行检测，探头频率10 MHz，测量前嘱患者休息5～10 min，根据《血管超声检查指南》对颈动脉内膜中层厚度（IMT）进行检测，颈动脉斑块形成标准：局部IMT≥1.3 mm、局限性隆起凸入管腔≥2.5 mm或局部IMT增厚>周边IMT的50%[7];采用华盛顿大学颈动脉粥样硬化斑块超声积分对颈动脉斑块积分进行计分：对发现存在斑块形成的部位进行记录，依次测量双侧颈动脉各独立斑块厚度，将斑块厚度相加后即为斑块积分;测定血管内皮依赖性舒张功能（FMD）：采用多普勒超声首先测量肱动脉前后内膜的距离，每次取3～5个心动周期取其平均值作为基础值（Db），而后将血压计袖带置于靶动脉远端，充气加压300 mm Hg，5 min后放气，此后60～90 s内测定肱动脉内径（D1），FMD=（D1-Db）/Db×100%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 观察组男41例，女27例;年龄48～72岁，平均（66.51±4.88）岁;高血压Ⅰ级33例，Ⅱ级27例，Ⅲ级8例;病程3～11年，平均（7.13±2.01）年。对照组男43例，女25例;年龄45～71岁，平均（67.14±5.26）岁;高血压Ⅰ级31例，Ⅱ级29例，Ⅲ级8例;病程2～13年，平均（7.55±1.89）年。两组患者的性别、年龄、高血压分级及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗前后的血脂水平比较 治疗前两组LDL-C、TC、TG、HDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组TC、TG、LDL-C水平与治疗前比较均明显降低，HDL-C水平与治疗前比较明显升高;且观察组TC、TG、LDL-C水平均明显低于对照组，HDL-C水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组治疗前后的炎症因子及NO水平比较 治疗前两组TNF-α、CRP、NO水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组TNF-α、CRP水平与治疗前比较均明显降低，NO水平与治疗前比较明显升高;且观察组TNF-α、CRP水平均明显低于对照组，NO水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.4 两组治疗前后的内皮功能指标情况比较 治疗前两组IMT、斑块积分、FMD水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组IMT、斑块积分、FMD水平与治疗前比较均明显改善，且IMT、斑块积分均明显低于对照组，FMD水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;对照组上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。 3 讨论
辛伐他汀是一种甲基羟戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，作为一种无活性的脂类物质具有调节血脂、血压、抗炎、抗氧化、改善内皮功能多种作用[8]。本研究结果显示，治疗后观察组TC、TG、LDL-C水平均明显低于对照组，HDL-C水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），说明辛伐他汀在高血压伴动脉粥样硬化患者中降脂效果明显，其机制在于通过抑制TC合成的关键性限速酶，阻断肝细胞的内源性TC合成，起到调控TG、LDL-C水平，改善脂类代谢。另外，辛伐他汀能够选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，发挥长效稳定的降压效果[9]。
高血压患者长期血压维持在较高状态，能够损伤动脉内壁，引起NO合成酶活性下降，导致局部炎症反应和氧化应激反应系统的过度激活，而过度激活的氧化应激反应和局部炎症反应会进一步损伤血管内皮功能[10-11]。在炎症反应中CRP、TNF-α是重要的炎症因子，临床研究认为，在合并动脉粥样硬化斑块的高血压患者中，CRP能够激活粥样斑块内的补体系统，影响斑块的不稳定性;TNF-α则能够促进粥样斑块的形成和扩大，刺激内皮细胞产生血小板激活因子，损伤内皮细胞[12]。本研究结果显示，治疗后观察组CRP、TNF-α水平均明显低于对照组，NO水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），与文献[13-14]报道相一致。相关研究指出，他汀类药物具有抑制原发性高血压炎症因子的作用，通过抑制炎症因子水平限制其促血压变化、动脉局部沉积的作用[15];另外，动脉粥样硬化患者多血脂水平升高，血脂带正电荷，能够与血液内的红细胞、血小板等带负电荷的相互结合，增强红细胞聚集性和血浆黏稠度，进而减缓血流速度，导致动脉斑块形成[16]。国内有报道分析，辛伐他汀对轻中度高血压合并高血脂患者血小板活化、血流学变具有显著改善作用[17]。
高血压与内皮功能障碍是相互促进的关系，研究表明，吸烟、收缩压高、血糖血脂、炎症因子、同型半胱氨酸是高血压患者出现内皮功能障碍的独立危险因素[18]。以往对于高血压治疗的研究主要集中于对血压的控制与心脑血管事件发生率的关系方面，近年来研究高血压患者内皮功能的保护越来越成为研究的热点。颈动脉IMT增厚是动脉粥样硬化的早期表现，高血压内皮功能障碍的早期病理改变表现为内皮依赖性舒张功能减退，超声测定颈动脉内皮IMT厚度、粥样斑块评分以及FMD水平能够很好反映内皮功能。本研究结果显示，治疗后观察组IMT、斑块积分均明显低于对照组，FMD水平明显高于对照组，差异均有统计学意義（P<0.05），说明辛伐他汀能够起到有效的保护血管内皮的作用。研究表明，辛伐他汀除了发挥调脂作用外，还具有降低斑块脂质中氧化低密度脂蛋白、抑制胶原酶活性、抗炎及改善内皮功能，进而起到稳定动脉粥样斑块和减少斑块体积的作用[19-20]。
综上所述，辛伐他汀能够明显改善高血压合并动脉粥样硬化患者内皮功能，减少炎症反应，具有很好的应用价值。
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（收稿日期：2018-07-11） （本文编辑：李莹莹）