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摘 要 目的：研究一种含多种中草药成分皮肤抑菌剂的抑菌性能及其毒理学安全性。方法：采用抑菌试验、稳定性试验和动物毒理学试验方法，对该皮肤抑菌剂的抑菌性能及其毒性进行实验室研究。结果：该皮肤抑菌剂对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和白色假丝酵母的抑菌圈直径均大于7 mm，抑菌效果显著；于37 ℃、相对湿度为75%的条件下放置3个月后，抑菌性能与存放前基本一致；皮肤刺激指数和眼刺激指数均为0，刺激反应强度均为无刺激性；阴道黏膜刺激指数为0.89，刺激反应强度为无刺激性。结论：该皮肤抑菌剂对细菌和真菌均具有良好的抑菌性能，效果稳定，对人体安全、无刺激性。
关键词 皮肤抑菌剂 中草药 抑菌性能 安全性
中图分类号：R187.1； R965.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）15-0075-04
Study on bacteriostasis and toxicological safety of a skin antibacterial agent composed with herbal compositions*
WU Changjun**， LI Shun***， CAI Biao， DAI Chenwei， WANG Chao， ZHOU Xiuhong， TONG Lin
（Scientific Research Section， Anhui Academy of Medical Sciences， Hefei 230001， China）
ABSTRACT Objective： To study the antibacterial efficacy and toxicological safety of a skin antibacterial agent composed with a variety of Chinese herbal medicines. Methods： Bacteriostatic test， stability test and animal toxicology test were performed to observe its antibacterial activity and toxicity. Results： The inhibitory zone for Escherichia coli， Staphylococcus aureus， Candida albicans were larger than 7 mm in diameter， which means its antibacterial effect is significant. The antibacterial activity test showed no significant change when it was stored for 3 months at 37 ℃ and 75% relative humidity. The irritation indexes for skin and eye were zero while the irritation index for vaginal mucosa was 0.89， which means without irritation. Conclusion： The antibacterial agent possesses a good antibacterial effect on some bacteria and fungi， with good safety to human body and stable effectiveness and without irritation.
KEY WORDS skin antibacterial agent； Chinese herbal medicine； antibacterial property； safety
目前，市场上常用皮肤抑菌剂的主要成分大多是化学合成物质，某些化学合成物质虽然抑（杀）菌作用较强，但具有一定的毒性，对环境和人体有一定的污染性和毒性。因此，研究并开发抑菌效果好、对人体刺激性小和毒副作用少、对环境污染小的皮肤抑菌剂非常必要。中草药来源广泛、安全性高，许多中草药均具有广谱抑菌功效[1-2]。本研究的皮肤抑菌剂系以蛇床子、黄柏、苦参等中草药为主要原料，经破碎、浸泡、提取、配制而成的黄色溶液。为了解该皮肤抑菌剂的抑菌效果和毒理学安全性，进行相关试验，现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 试验材料
受试皮肤抑菌剂：以蛇床子、黄柏、苦参等中草药为主要原料制成的黄色溶液，pH为6.2。
试验菌株：大肠埃希菌（ATCC 8099）、金黄色葡萄球菌（ATCC 6538）、白色假丝酵母（ATCC 10231），均由安徽省艾浮地艾空气净化检测站提供，来源于中国普通微生物菌种保藏管理中心。
实验动物：多次皮肤刺激试驗选用体重250 ～ 300 g的健康白色豚鼠6只，由南京安立默科技有限公司提供（动物合格证号：No. 0032009）；急性眼刺激试验选用体重2.0 ～ 2.5 kg的健康新西兰家兔3只，由南京安立默科技有限公司提供（动物合格证号：No. 0032013）；阴道黏膜刺激试验选用体重2.0 ～ 2.5 kg的健康雌性新西兰家兔6只，由南京安立默科技有限公司提供（动物合格证号：No. 0032013）。
培养基：用于培养金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的营养琼脂培养基和用于培养白色假丝酵母的沙氏培养基，均购自北京陆桥技术股份有限公司。
1.2 抑菌试验
取新鲜菌株斜面培养物，用无菌生理盐水制成浓度为1×106 ～ 1×107 CFU/ml的菌悬液，无菌吸取菌悬液100 μl接种于相应培养基表面，涂布均匀。准确吸取受试皮肤抑菌剂20 μl滴于无菌圆纸片（φ5 mm×4 mm）上，37 ℃下烘干后贴放于培养基表面；阴性对照纸片上滴加无菌蒸馏水20 μl。每组3个平皿，每个平皿表面放置4张试验样品纸片和1张阴性对照纸片，37 ℃下培养16 ～ 18 h。测量抑菌圈直径，>7 mm表示有抑菌作用。 1.3 稳定性试验
将受试皮肤抑菌剂密封包装，于37 ℃、相对湿度为75%的条件下保存3个月，然后拆封重复进行抑菌试验并测量抑菌圈直径，研究其对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母的抑菌作用的稳定性。
1.4 毒理学安全性试验
1.4.1 多次皮肤刺激试验
取6只皮肤正常、完好的白色豚鼠，于试验前24 h在它们的背部脊柱两侧备皮，左右范围各约为3 cm×3 cm。将受试皮肤抑菌剂原液涂在一侧脱毛皮区，然后用无刺激性塑料薄膜覆盖、无刺激性胶布和绷带固定，4 h后再用温水洗去残留的皮肤抑菌剂；另一侧脱毛皮区不作处理，用作空白对照。每天如此处理1次，共连续处理14 d。每次处理后24 h观察1次豚鼠的皮肤刺激反应并进行评分。
1.4.2 急性眼刺激试验
取3只双眼均正常的新西兰家兔，吸取受试皮肤抑菌剂原液0.1 ml滴入家兔一眼的眼結膜囊内，使其眼被动闭合4 s，30 s后用生理盐水冲洗；家兔的另一眼中滴入生理盐水，用作对照。于滴眼后1、24 h和2、3、14、21 d观察家兔的眼结膜、虹膜、角膜的损伤和恢复情况，并用2%荧光素钠溶液或裂隙灯、放大镜检查其眼角膜和虹膜的变化，按眼刺激反应分级标准[3]判断眼刺激的强度。
1.4.3 阴道黏膜刺激试验
取6只处于非发情期且阴道口没有分泌物、充血、水肿及其他损伤情况的健康雌性新西兰家兔，分成试验组和对照组各3只。将试验组家兔阴部洗净后仰面固定，暴露出会阴和阴道口，然后将钝头软管与注射器连接，软管前部用受试皮肤抑菌剂湿润后轻柔插入家兔阴道内4 ～ 5 cm，缓慢注入该皮肤抑菌剂原液2 ml，抽出软管。对对照组家兔用生理盐水作同样处理。对两组家兔每天如此处理1次，共连续处理5 d。末次处理后24 h，采用气栓法处死家兔，取出完整的阴道，纵向切开，肉眼观察是否有充血、水肿等症状或表现。此后，将阴道标本于10%福尔马林溶液中固定24 h，然后选取阴道两端和中央的3个部位组织进行制片、苏木精-伊红染色，显微镜下进行组织病理学检查[3]。
2 结果与分析
2.1 抑菌效果
本受试皮肤抑菌剂的抑菌试验结果见表1。从表1可见，该皮肤抑菌剂对3种试验菌的生长抑制效果均很明显，其中对真菌（白色假丝酵母）的抑菌效果最好，对阴性细菌（大肠埃希菌）的抑菌效果次之，对阳性细菌（金黄色葡萄球菌）的抑菌效果较差。
2.2 稳定性
本受试皮肤抑菌剂的稳定性试验结果见表2 ～ 表4。从表2 ～ 表4可见，该皮肤抑菌剂于37 ℃、相对湿度为75%的条件下保存3个月后，其抑菌试验中各平皿试验样片上的抑菌圈直径均>7 mm，抑菌效果仍明显。其中，与存放前相比，该皮肤抑菌剂对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的抑菌效果略有下降，对白色假丝酵母的抑菌效果没有下降，表明该皮肤抑菌剂对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、白色假丝酵母的抑菌效果稳定。
2.3 毒理学安全性
多次皮肤刺激试验结果显示，经用本受试皮肤抑菌剂原液对白色豚鼠完好皮肤连续涂抹14 d后，未见豚鼠皮肤出现红斑、水肿等异常反应，该皮肤抑菌剂的皮肤刺激指数为0，对豚鼠皮肤的刺激反应强度为无刺激性。
急性眼刺激试验结果显示，经用本受试皮肤抑菌剂原液对新西兰家兔连续滴眼21 d后，未见家兔眼出现结膜、虹膜和角膜损伤等异常反应，该皮肤抑菌剂的眼刺激指数为0，对家兔眼结膜、虹膜和角膜的刺激反应强度为无刺激性。
阴道黏膜刺激试验结果显示，经用本受试皮肤抑菌剂原液对新西兰家兔连续给予阴道黏膜刺激5 d后，通过肉眼观察和组织病理学检查，未见家兔阴道黏膜出现明显的异常反应，该皮肤抑菌剂的阴道黏膜刺激指数为0.89，对家兔阴道黏膜的刺激反应强度为无刺激性。
3 讨论
目前，市售的皮肤抑菌剂种类繁多，但它们的主要成分大多是化学合成物质，某些化学合成物质虽然抑（杀）菌作用较强，但具有一定的毒性，对环境和人体有一定的污染性和毒性。例如，三氯生对水生生物有毒性[4]。三氯生在阳光的作用下可转化形成氯仿、二噁英等毒性更大的物质[5-6]。随着安全、健康的观念日益深入人心，有关中草药抑菌、抗菌和杀菌的研究渐成热点。
本研究结果表明，本受试皮肤抑菌剂对细菌和真菌生长均具有良好的、稳定的抑制作用，其抑菌作用的强弱顺序为真菌>阴性细菌>阳性细菌，且对皮肤、阴道黏膜以及眼结膜、虹膜和角膜均无刺激性。即：该皮肤抑菌剂对细菌和真菌均有良好的抑菌效果，且性能稳定，对人体的亲和性好，无刺激性、无致敏性，使用安全。
蛇床子是植物蛇床的果实，为常用中草药，其有效成分为挥发油和多种香豆素衍生物[7-8]，具有抗真菌、抗过敏作用[8]。苦参碱和苦参碱氧化物是苦参的主要活性成分，具有抗菌、抗病毒、抗炎等作用[9-10]，对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等细菌具有一定的抑制作用[11]。黄柏是临床上使用较多的一线中草药，具有抗菌、抗炎、解热等作用[12]。本研究结果证实，以蛇床子、黄柏、苦参等中草药为主要原料制得的本受试皮肤抑菌剂的抑菌效果显著，且对人体使用安全，值得进行进一步的研究和系统安全性评价，以便为此类皮肤抑菌剂的开发和应用提供更多的科学依据。
参考文献
[1] 李舜， 李筱青， 徐守云， 等. 三种复方抑菌剂的抑菌效果及毒性观察[J]. 中国消毒学杂志， 2013， 30（12）： 1129-1130， 1133. [2] 傅瑞春， 左国营， 王根春， 等. 20种中草药提取物的体外抗菌作用研究[J]. 时珍国医国药， 2013， 24（5）： 1025-1027.
[3] 中华人民共和国卫生部. 卫生部关于印发《消毒技术规范》（2002年版）的通知[EB/OL]. （2002-11-15） [2017-12-25]. http：//www.moh.gov.cn/zhjcj/s9139/200804/86d017920ad84e 64a90806717719624f.shtml.
[4] 李青松， 金偉伟， 马晓雁， 等. 高铁酸钾氧化去除水中三氯生的研究[J]. 中国环境科学， 2016， 36（9）： 2665-2671.
[5] Mezcua M， Gómez MJ， Ferrer I， et al. Evidence of 2，7/2，8-dibenzodichloro-p-dioxin as a photodegradation product of triclosan in water and wastewater samples [J]. Anal Chim Acta， 2004， 524（1-2）： 241-247.
[6] Tixier C， Singer HP， Canonica S， et al. Phototransfomation of ticlosan in surface waters： a relevant elimination process for this widely used biocide — laboratory studies， field measurements， and modeling [J]. Environ Sci Technol， 2002， 36（16）： 3482-3489.
[7] 朱缨， 谈如蓝， 吴芝园， 等. 山东产蛇床子挥发油化学成分研究[J]. 中国药业， 2016， 25（11）： 31-34.
[8] 马远. 蛇床子的成分、药理及临床应用研究[J]. 中国药物经济学， 2014， 9（2）： 234-235.
[9] 赵清梅， 余永涛. 苦参碱和氧化苦参碱对奶牛子宫内膜炎致病菌体外抑制试验[J]. 动物医学进展， 2017， 38（1）： 65-68.
[10] 李媛媛， 阎旭， 李墨林， 等. 氧化苦参碱体外抑菌活性的研究[J]. 中国微生态学杂志， 2012， 24（3）： 244-245， 250.
[11] 张爱君， 赵清国， 哈丽娜， 等. 氧化苦参碱对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌体外抗菌活性的实验研究[J]. 包头医学院学报， 2013， 29（3）： 11-13.
[12] 梁志培， 罗小军. 黄柏风湿胶囊的药理学研究[J]. 北方药学， 2017， 14（1）： 157.
关键词 皮肤抑菌剂 中草药 抑菌性能 安全性
中图分类号：R187.1； R965.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）15-0075-04
Study on bacteriostasis and toxicological safety of a skin antibacterial agent composed with herbal compositions*
WU Changjun**， LI Shun***， CAI Biao， DAI Chenwei， WANG Chao， ZHOU Xiuhong， TONG Lin
（Scientific Research Section， Anhui Academy of Medical Sciences， Hefei 230001， China）
ABSTRACT Objective： To study the antibacterial efficacy and toxicological safety of a skin antibacterial agent composed with a variety of Chinese herbal medicines. Methods： Bacteriostatic test， stability test and animal toxicology test were performed to observe its antibacterial activity and toxicity. Results： The inhibitory zone for Escherichia coli， Staphylococcus aureus， Candida albicans were larger than 7 mm in diameter， which means its antibacterial effect is significant. The antibacterial activity test showed no significant change when it was stored for 3 months at 37 ℃ and 75% relative humidity. The irritation indexes for skin and eye were zero while the irritation index for vaginal mucosa was 0.89， which means without irritation. Conclusion： The antibacterial agent possesses a good antibacterial effect on some bacteria and fungi， with good safety to human body and stable effectiveness and without irritation.
KEY WORDS skin antibacterial agent； Chinese herbal medicine； antibacterial property； safety
目前，市场上常用皮肤抑菌剂的主要成分大多是化学合成物质，某些化学合成物质虽然抑（杀）菌作用较强，但具有一定的毒性，对环境和人体有一定的污染性和毒性。因此，研究并开发抑菌效果好、对人体刺激性小和毒副作用少、对环境污染小的皮肤抑菌剂非常必要。中草药来源广泛、安全性高，许多中草药均具有广谱抑菌功效[1-2]。本研究的皮肤抑菌剂系以蛇床子、黄柏、苦参等中草药为主要原料，经破碎、浸泡、提取、配制而成的黄色溶液。为了解该皮肤抑菌剂的抑菌效果和毒理学安全性，进行相关试验，现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 试验材料
受试皮肤抑菌剂：以蛇床子、黄柏、苦参等中草药为主要原料制成的黄色溶液，pH为6.2。
试验菌株：大肠埃希菌（ATCC 8099）、金黄色葡萄球菌（ATCC 6538）、白色假丝酵母（ATCC 10231），均由安徽省艾浮地艾空气净化检测站提供，来源于中国普通微生物菌种保藏管理中心。
实验动物：多次皮肤刺激试驗选用体重250 ～ 300 g的健康白色豚鼠6只，由南京安立默科技有限公司提供（动物合格证号：No. 0032009）；急性眼刺激试验选用体重2.0 ～ 2.5 kg的健康新西兰家兔3只，由南京安立默科技有限公司提供（动物合格证号：No. 0032013）；阴道黏膜刺激试验选用体重2.0 ～ 2.5 kg的健康雌性新西兰家兔6只，由南京安立默科技有限公司提供（动物合格证号：No. 0032013）。
培养基：用于培养金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的营养琼脂培养基和用于培养白色假丝酵母的沙氏培养基，均购自北京陆桥技术股份有限公司。
1.2 抑菌试验
取新鲜菌株斜面培养物，用无菌生理盐水制成浓度为1×106 ～ 1×107 CFU/ml的菌悬液，无菌吸取菌悬液100 μl接种于相应培养基表面，涂布均匀。准确吸取受试皮肤抑菌剂20 μl滴于无菌圆纸片（φ5 mm×4 mm）上，37 ℃下烘干后贴放于培养基表面；阴性对照纸片上滴加无菌蒸馏水20 μl。每组3个平皿，每个平皿表面放置4张试验样品纸片和1张阴性对照纸片，37 ℃下培养16 ～ 18 h。测量抑菌圈直径，>7 mm表示有抑菌作用。 1.3 稳定性试验
将受试皮肤抑菌剂密封包装，于37 ℃、相对湿度为75%的条件下保存3个月，然后拆封重复进行抑菌试验并测量抑菌圈直径，研究其对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母的抑菌作用的稳定性。
1.4 毒理学安全性试验
1.4.1 多次皮肤刺激试验
取6只皮肤正常、完好的白色豚鼠，于试验前24 h在它们的背部脊柱两侧备皮，左右范围各约为3 cm×3 cm。将受试皮肤抑菌剂原液涂在一侧脱毛皮区，然后用无刺激性塑料薄膜覆盖、无刺激性胶布和绷带固定，4 h后再用温水洗去残留的皮肤抑菌剂；另一侧脱毛皮区不作处理，用作空白对照。每天如此处理1次，共连续处理14 d。每次处理后24 h观察1次豚鼠的皮肤刺激反应并进行评分。
1.4.2 急性眼刺激试验
取3只双眼均正常的新西兰家兔，吸取受试皮肤抑菌剂原液0.1 ml滴入家兔一眼的眼結膜囊内，使其眼被动闭合4 s，30 s后用生理盐水冲洗；家兔的另一眼中滴入生理盐水，用作对照。于滴眼后1、24 h和2、3、14、21 d观察家兔的眼结膜、虹膜、角膜的损伤和恢复情况，并用2%荧光素钠溶液或裂隙灯、放大镜检查其眼角膜和虹膜的变化，按眼刺激反应分级标准[3]判断眼刺激的强度。
1.4.3 阴道黏膜刺激试验
取6只处于非发情期且阴道口没有分泌物、充血、水肿及其他损伤情况的健康雌性新西兰家兔，分成试验组和对照组各3只。将试验组家兔阴部洗净后仰面固定，暴露出会阴和阴道口，然后将钝头软管与注射器连接，软管前部用受试皮肤抑菌剂湿润后轻柔插入家兔阴道内4 ～ 5 cm，缓慢注入该皮肤抑菌剂原液2 ml，抽出软管。对对照组家兔用生理盐水作同样处理。对两组家兔每天如此处理1次，共连续处理5 d。末次处理后24 h，采用气栓法处死家兔，取出完整的阴道，纵向切开，肉眼观察是否有充血、水肿等症状或表现。此后，将阴道标本于10%福尔马林溶液中固定24 h，然后选取阴道两端和中央的3个部位组织进行制片、苏木精-伊红染色，显微镜下进行组织病理学检查[3]。
2 结果与分析
2.1 抑菌效果
本受试皮肤抑菌剂的抑菌试验结果见表1。从表1可见，该皮肤抑菌剂对3种试验菌的生长抑制效果均很明显，其中对真菌（白色假丝酵母）的抑菌效果最好，对阴性细菌（大肠埃希菌）的抑菌效果次之，对阳性细菌（金黄色葡萄球菌）的抑菌效果较差。
2.2 稳定性
本受试皮肤抑菌剂的稳定性试验结果见表2 ～ 表4。从表2 ～ 表4可见，该皮肤抑菌剂于37 ℃、相对湿度为75%的条件下保存3个月后，其抑菌试验中各平皿试验样片上的抑菌圈直径均>7 mm，抑菌效果仍明显。其中，与存放前相比，该皮肤抑菌剂对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的抑菌效果略有下降，对白色假丝酵母的抑菌效果没有下降，表明该皮肤抑菌剂对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、白色假丝酵母的抑菌效果稳定。
2.3 毒理学安全性
多次皮肤刺激试验结果显示，经用本受试皮肤抑菌剂原液对白色豚鼠完好皮肤连续涂抹14 d后，未见豚鼠皮肤出现红斑、水肿等异常反应，该皮肤抑菌剂的皮肤刺激指数为0，对豚鼠皮肤的刺激反应强度为无刺激性。
急性眼刺激试验结果显示，经用本受试皮肤抑菌剂原液对新西兰家兔连续滴眼21 d后，未见家兔眼出现结膜、虹膜和角膜损伤等异常反应，该皮肤抑菌剂的眼刺激指数为0，对家兔眼结膜、虹膜和角膜的刺激反应强度为无刺激性。
阴道黏膜刺激试验结果显示，经用本受试皮肤抑菌剂原液对新西兰家兔连续给予阴道黏膜刺激5 d后，通过肉眼观察和组织病理学检查，未见家兔阴道黏膜出现明显的异常反应，该皮肤抑菌剂的阴道黏膜刺激指数为0.89，对家兔阴道黏膜的刺激反应强度为无刺激性。
3 讨论
目前，市售的皮肤抑菌剂种类繁多，但它们的主要成分大多是化学合成物质，某些化学合成物质虽然抑（杀）菌作用较强，但具有一定的毒性，对环境和人体有一定的污染性和毒性。例如，三氯生对水生生物有毒性[4]。三氯生在阳光的作用下可转化形成氯仿、二噁英等毒性更大的物质[5-6]。随着安全、健康的观念日益深入人心，有关中草药抑菌、抗菌和杀菌的研究渐成热点。
本研究结果表明，本受试皮肤抑菌剂对细菌和真菌生长均具有良好的、稳定的抑制作用，其抑菌作用的强弱顺序为真菌>阴性细菌>阳性细菌，且对皮肤、阴道黏膜以及眼结膜、虹膜和角膜均无刺激性。即：该皮肤抑菌剂对细菌和真菌均有良好的抑菌效果，且性能稳定，对人体的亲和性好，无刺激性、无致敏性，使用安全。
蛇床子是植物蛇床的果实，为常用中草药，其有效成分为挥发油和多种香豆素衍生物[7-8]，具有抗真菌、抗过敏作用[8]。苦参碱和苦参碱氧化物是苦参的主要活性成分，具有抗菌、抗病毒、抗炎等作用[9-10]，对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等细菌具有一定的抑制作用[11]。黄柏是临床上使用较多的一线中草药，具有抗菌、抗炎、解热等作用[12]。本研究结果证实，以蛇床子、黄柏、苦参等中草药为主要原料制得的本受试皮肤抑菌剂的抑菌效果显著，且对人体使用安全，值得进行进一步的研究和系统安全性评价，以便为此类皮肤抑菌剂的开发和应用提供更多的科学依据。
参考文献
[1] 李舜， 李筱青， 徐守云， 等. 三种复方抑菌剂的抑菌效果及毒性观察[J]. 中国消毒学杂志， 2013， 30（12）： 1129-1130， 1133. [2] 傅瑞春， 左国营， 王根春， 等. 20种中草药提取物的体外抗菌作用研究[J]. 时珍国医国药， 2013， 24（5）： 1025-1027.
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[4] 李青松， 金偉伟， 马晓雁， 等. 高铁酸钾氧化去除水中三氯生的研究[J]. 中国环境科学， 2016， 36（9）： 2665-2671.
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[6] Tixier C， Singer HP， Canonica S， et al. Phototransfomation of ticlosan in surface waters： a relevant elimination process for this widely used biocide — laboratory studies， field measurements， and modeling [J]. Environ Sci Technol， 2002， 36（16）： 3482-3489.
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[8] 马远. 蛇床子的成分、药理及临床应用研究[J]. 中国药物经济学， 2014， 9（2）： 234-235.
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[12] 梁志培， 罗小军. 黄柏风湿胶囊的药理学研究[J]. 北方药学， 2017， 14（1）： 157.