论文部分内容阅读
摘要：慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心血管疾病的终末状态，虽然当前标准的心衰治疗能改善预后，但仍不能达到完全缓解心衰的症状，需要新的治疗手段来阻止、延缓疾病的发展，逆转衰竭心脏的结构和功能。而新的治疗手段在临床应用之前必须在心衰动物模型身上进行验证，因此选择合适的心衰动物模型对于心力衰竭疾病发展的认识及新的治疗手段的进展极为关键。本文对CHF动物模型制作进行综述。
关键词：心力衰竭；动物模型；肥厚；
慢性充血性心力衰竭动物模型制作方法主要有心肌缺血型、压力负荷型、容量负荷型和心肌病变型等[1～3]， 这些模型的建立对于研究心力衰竭发展过程中的血流动力学改变、神经内分泌系统、心肌细胞和亚细胞水平的改变提供了重要资料，解决了临床上有关心力衰竭病理生理和发病机制的相关问题。本文根据心衰病因对相关心衰动物模型制备做一简述。
1 心脏瓣膜病心力衰竭动物模型
1.1 主动脉瓣狭窄 （aortic stenosis，AS）
主动脉狭窄的常见原因是动脉粥样硬化和主动脉瓣畸形（主动脉二叶瓣）。主动脉瓣膜僵硬度增加和瓣口面积减少，导致左室射血阻力增加即左室后负荷增加，这种变化需要左室增加压力以推动血流通过减少的主动脉瓣口。其引起的左室肥厚是典型的向心性肥厚，室壁增厚而左室容积不变或缩小。在分子水平，心肌细胞因肌小节增加而肥大，另外心肌内纤维母细胞增殖和局部大量激活的生物活性分子导致细胞外基质沉积增加。
具备人类AS关键特征表现的动物模型应具备以下几点：1）缓慢的逐渐进展的左室-主动脉压力梯度。2）早期表现为左室肥厚，具有心肌细胞横截面积增加、心肌纤维化和正常的射血分数特征。3）中晚期心肌纤维化和舒张功能障碍使得左室充盈压力增加、左房增大、收缩功能下降并出现渐进性心衰症状。
已有报道使用猫、狗、羊和猪通过在主动脉瓣上行主动脉缩窄的方法来制作AS心衰模型。制作的动物模型复制了人类AS的关键特征包括左室-主动脉压力梯度的渐进性增加、代偿的左室重塑，心肌细胞肥大的左室肥厚、代表舒张性心衰证据的心肌基质异常等[4]。例如通过外科手术方式在狗升主动脉放置限制环，2个月后左室重量增加2倍，左室-主动脉压力梯度大于150mmHg[5]。在羊AS模型中，观察到心肌胶原基质合成增加和降解减少，这导致胶原积聚和舒张功能障碍。最常见的AS小型动物模型是大鼠，通过主动脉缩窄方法制作，但由于这种技术应用于小型动物导致突然的左室后负荷增加，可引起急剧血流动力学不稳，射血分数降低和术后早期死亡率的增加[6]。通过减少环扎缩窄的程度可降低死亡率和急剧的左室射血分数的下降。
1.2 二尖瓣关闭不全（mitral insufficiency，MR）
二尖瓣关闭不全是最常见的瓣膜疾病，常见病因包括二尖瓣脱垂、缺血性心脏病导致的乳头肌功能不全、心内膜炎、风湿性疾病、缺血性和心肌病引起的左室扩张导致二尖瓣关闭不全等。病理改变主要是舒张期容量负荷过重。MR左室结构变化根本机制是渐进性发展的容量负荷过重。左室舒张末容量负荷增加导致舒张末和收缩期室壁张力增高，形成特有的离心性左室肥厚。MR的心肌重塑是肌小节串联增加，心肌细胞长度增加而横截面积不变，心肌细胞周围胶原纤维减少。这种细胞和细胞外重塑导致较高的左室顺应性[7]。
复制MR的动物模型应具备以下特征：1）左室容量超负荷、有显著的舒张末容量增加和左室、左房的扩张。2）有较高的EF值。3）离心性左室肥厚、心肌细胞长度增加、心肌基质的丢失和破坏。
通过破坏腱索引起明显MR达到心衰模型的制作，由此制作的MR犬模型出现左室扩张和离心性左室肥厚，心肌细胞长度增加等改变。同AS不同，MR引起的左室肥厚有严重的左室收缩功能失调表现，组织学分析显示胶原基质降解加速。这种心衰动物模型也可被成功用来观察肾素血管紧张素2受体途径在HF进展中的作用[8]。时至今日，啮齿类动脉MR模型尚未有报道。不过通过主动脉瓣膜破坏或主动脉下腔静脉瘘造成左室容量负荷过重的模型已有描述。通过导管技术破坏兔子的主动脉瓣膜导致主动脉返流，产生左室容量超负荷[9]。左室扩张和离心性左室肥厚在数周和数月后发生，伴随有左室充盈压增高和心衰症状出现。另外通过在腹主动脉和下腔静脉建立桥接形成功能性的主动脉下腔静脉瘘也可产生左室容量负荷过重[10]。
2 扩张性心肌病心力衰竭动物模型（dilated cardiomyopathy，DCM）
DCM有原发和继发病因。原发病因仅影响心肌，其与多种基因突变有关，包括细胞骨架，细胞膜，肌原纤维和膜蛋白。继发因素包括冠状动脉疾病、前壁心肌梗塞和长期的高血压，其他原因包括心肌炎，Chagas病，化疗药物、心动过速、自体免疫性疾病、内分泌疾病，酗酒、营养不良、神经肌肉疾病和围产期心肌病等。
DCM病理特征是心室扩张，收缩功能障碍、舒张充盈异常，正常或减少的室壁厚度（病理性心室重塑、离心性肥厚）。DCM的特征性分子变化包括胎儿或肥厚基因出现、局部和全身炎症反应和氧化应激[11]。组织病理学特征是心肌细胞肥大（心肌长度和宽度增加）、间质纤维化、细胞外基质改变、心肌细胞死亡（凋亡、坏死和自我吞噬）和相应的毛细血管稀疏。分子水平表现有钙离子摄取、储存和释放改变，β肾上腺受体功能改变（β受体密度降低和β受体解耦联）和CaMKII信号级联放大的激活等[12]。
DCM动物模型应具备人类该疾病心脏结构特征：左室球形扩张，室壁相对变薄、离心性肥大，左室收缩和舒张功能下降。可通过以下几种方法制作DCM动物模型：1）通过冠状动脉结扎或灌注堵塞冠脉引起心肌梗塞。常用聚苯乙烯栓塞冠状动脉来制作扩张性心肌病心衰动物模型。反复微栓塞10周后就会出现心肌微栓塞及左室扩张收缩功能下降，类似于人类缺血性心肌病的表现，伴随有神经激素的激活、钠尿肽升高，心肌细胞肥大、MMP上调、间质纤维化及β肾上腺素受体下降等。左室重塑和心腔扩张的程度与心梗面积直接相关[13～15]。冷沉淀物损伤是另一种常用的阻断冠脉血流的技术，具有更可靠的损伤面积。2）通过转基因或敲除基因制作心衰动物模型，这些模型可被用来识别DCM形成的原因，并因此推定出其治疗的靶点[16]。3）药物造成心肌毒性损害，DCM表型可通过阿霉素或异丙肾上腺素诱导[17]。这些模型特征表现是心肌细胞凋亡和氧化应激。这种方法局限性在于模型有很大的不确定性，包括毒性反应程度、左室功能失调、心律失常导致死亡、全身的胃肠道的及骨髓的副作用等。4）自发的高血压大鼠也可发展成心衰模型，这种模型可用来确定病因并推定新的治疗手段[18]。5）快速起搏方法制作，通过对狗、猪和羊在心房或心室快速起搏，在3-4周的时间就可以形成逐渐进展的、可靠并且可重复的DCM和慢性心衰模型，并随着起搏停止心衰的症状和体征至少部分可逆转[19]。这种手段可很好的复制出人类DCM机械的、结构的、神经激素和心肌细胞方面的功能改变，被用来验证药理学和基因方面的治疗。局限性在于心肌细胞肥大和纤维化在组织水平不能见到，以及其心肌改变的可逆性也不同于人类DCM心衰特征。 3 高血压心脏病心衰动物模型（hypertension heart disease，HHD）
高血压心脏病是威胁人类健康的常见疾病，对心血管疾病的发病率和死亡率有很大影响。持续的高血压或压力超负荷，导致代偿性的心室肥厚转变为HF。
早期特征表现是向心性肥厚，EF正常，正常或下降的舒张末容积。随着疾病的进展，左室舒张末和收缩末容积增加，射血分数下降，并伴有收缩性心衰的症状和体征。左室室壁僵硬度增加和或舒张功能下降，这与病理学心肌细胞肥大和间质重塑有关，导致左室充盈下降、充盈压增高，诱发心衰症状而没有明显的左室射血分数的下降。在细胞水平，病理性肥大伴随有磷酸酶、活化T细胞信号的激活[20]。
高血压心脏病动物模型应具有的典型特征，包括动脉高血压、左室质量增加、左室几何形状的改变。大型动物左室结构和功能的改变可发展成类似人类的心衰的表现，包括咳嗽、运动耐量下降及腹水。而这些特征在小型动物身上可能不明显。通过外周生化标记物识别相关病理生理过程及疾病严重性，完成对高血压心脏病动物模型的评估。
在过去的几十年中有许多动物模型被用来制作高血压心脏病，通过这些模型研究这种临床疾病的复杂生理过程。这些研究在动物模型中验证了向心性左室肥厚向心衰的转变过程，模型制作方式包括有原发性高血压大鼠、主动脉缩窄及分子基因改变等[21]。
4 限制性心肌病心衰动物模型（restrictive cardiomyopathy，）
限制性心肌病的病因包括结节病、嗜酸性心肌病、心内膜心肌纤维化、硬皮病、放射性纤维化、家族性限制性心肌病、心肌淀粉样变性和血色病等[32]。主要生理特征是心室舒张压明显升高，左室容量正常或下降。组织学上心肌细胞外基质重塑，通过病理蛋白沉积或渐进性纤维化过程导致广泛的心肌细胞死亡。除了铁超负荷引起的心肌病给予离子螯合治疗和淀粉样变性给予干细胞移植治疗的病例外，大多数限制性心肌病病情进展预后不良，诊断后5年生存率不到50%[22]。
限制性心肌病动物模型必须具备的特征：左室室壁僵硬度增加、左室舒张期压力增加、心房扩张。因为心腔僵硬度增加在肥厚性或扩张性心肌病也可以见到，因此无心肌肥厚（心电图电压增加，无心肌细胞肥大而室壁厚度增加）和缺乏左室扩张是限制性心肌病所特有。
因为很多病因都可导致限制性心肌病，因此可能的与之相关动物模型也是不同的。目前常用的限制性心肌病动物模型是啮齿类动物，很少有大的动物模型报道。这些动物模型分为获得性限制性心肌病和家族性心肌病模型。理论上，获得性限制性心肌病动物模型能更好的复制暴露因素和组织异常之间关系；另一方面，家族性限制性心肌病动物模型可通过在转基因小鼠上基因突变制作齿类动物模型，其和临床相关性更加紧密。在啮齿动物制作获得性限制性心肌病中，现有研究已使用单一临床有害暴露因素制作了限制性心肌病的心衰动物模型，包括获得性血色病、放射诱导的心肌病或免疫过敏和细胞移植产生嗜酸性心肌炎等[23]。
5 总结
已知人类心衰是一个复杂的临床综合症，可由很多疾病引起。一方面动物模型可准确的模仿人类典型的心衰临床特征（气短、外周和肺水肿和运动耐量下降等）。但另一方面动物模型的制作是在较单纯遗传背景下完成，不能反应人类疾病的遗传的多样性和复杂性，导致一系列表型来自于单基因病的缺点。由于人类疾病的复杂性，在动物模型中完全模仿人类疾病的特征是很困难。尽管存在这些局限，动物模型对于心力衰竭诊治的发展仍有不可替代的贡献。
参考文献：
[1] Norton GR， Woodiwiss AJ， Gaasch WH， et al. Heart failure in pressure overload hypertrophy. The relative roles of ventricular remodeling and myocardial dysfunction. J Am Coll Cardiol， 2002，39（4）：664～671
[2] Trautner S， Aotorp O， Boesgaard S， et al. Noradrenaline-induced increases in calcium and tension in skeletal muscle conducatance and resistance arteries from rats with post-infarction heart failure[J]. Eur J Pharmacol， 2006，537（3）：143-54
[3] Patten RD， Pourati I， Aronovitz MJ， et al. 17 Beta-estradiol differentia- lly affects left ventricular and cardiomyocyte infarction and pressure overload[J]. J Card Fail， 2008，14（3）： 245-253
[4] Weidemann F，Herrmann S，Stork S，et al.Impact of myocardial fibrosis in patients with symptomatic severe aortic stenosis[J].？Circulation.？2009；？120：577-584.
[5]Krayenbuehl HP，Hess OM，Monrad ES，et al.Left ventricular myocardial structure in aortic valve disease before，intermediate，and late aortic valve replacement[J]. Circulation.1989；79：744-755. [6] Teekakirikul P，Eminaga S，Toka O，et al.Cardiac fibrosis in mice with hypertrophic cardiomyopathy is mediated by non-myocyte proliferation and requires Tgf-β[J]. J Clin Invest.2012；120：3520-3529.
[7] Perry GJ，Wei CC，Hankes GH，et al.AngiotensinⅡreceptor blockade does not improve left ventricular function and remodeling in subacute mitral regurgitation in the dog[J].J Am Coll Cardiol.2009；39：？1374-1379.
[8] Borer JS，Truter S，Herrold EM，et al.Myocardial fibrosis in chronic aortic regurgi- tation：molecular and cellular responses to volume overload？[J]. Circulation. 2002； 105：1837-1842.
[9] Truter SL，Catanzaro DF，Supino PG，et al.Differential expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors and extracellular matrix remodeling in aortic regurgitant hearts[J].Cardiology. 2009；？113-168.
[10] Wei CC，Lucchesi PA，Tallaj J，et al.Cardiac interstitial bradykinin and mast cells modulate pattern of LV remodeling in volume overload in rats[J]. Am J Physiol.2010；285：784-792.
[11]Olson EN，Schneider MD. Sizing up the heart： development redux in disease. Genes Dev.2003；17：1937-1956.
[12] Anderson ME.CaMKⅡ and a failing strategy for growth in heart. J Clin Invest.2014；119：1082-1085.
[13] Wang G， Hamid T， Keith RJ， et al. Cardioprotective and antiapoptotic effects of heme oxygenase-1 in the failing heart[J]. Circulation. 2012；？121：1912-1925.
[14] Dai S， Yuan F， Mu J， et al. Chronic AMD3100 antagonism of SDF-1alpha-CXCR4 exacerbates cardiac dysfunction and remodeling after myocardial infarction[J]. J Mol Cell Cardiol.2012；49：587-597.
[15] Lee ST， White AJ， Matsushita， et al. Intramyocardial injection of autologous cardiospheres or cardiosphere-derived cells preserves function and minimizes adverse ventricular remodeling in pigs with heart failure post-myocardial infarction. J Am Coll Cardiol[J]. 2013；？57：455-465.
[16]Wang QD， Bohlooly YM， Sjoquist PO. Murine models for the study of congestive heart failure： implications for understangding molecular mechanisms and for drug discovery[J]. J Pharmacol Toxicol Methods. 2004；50：163-174.
[17] Shan J， Kushnir A， Betzenhauser MJ. Phosphorylation of the ryanodine receptor mediates the cardiac fight or flight response in mice[J]. J Clin Invest.2012；120： 4388-4398.
[18] Itter G， Jung W， Juretschke P， et al. A model of chronic heart failure in spontaneous hypertensive rats[J]. Lab Anim. 2009；38：138-148.
[19]Kaye DM， Preovolos A， Marshall T， et al. Percutaneous cardiac recirculation- mediated gene transfer of an inhibitory phospholamban peptide reverses advanced heart failure in large animals[J]. J Am Coll Cardiol.2007； 50： 253-260.
[20] Molkentin JD， Lu JR， Antos CL， et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy[J]. Cell. 1998；93：？215-228.
[21] Shapiro BP， Owan TE， Mohammed S， et al. Mineralcorticoid signaling in transition to heart failure with normal ejection fraction[J]. Hypertension. 2010；51：289-295.
[22] Falk RH， Dubrey SW. Amyloid heart disease[J]. Prog Cardiovasc Dis.2013； 52：347-361.
[23] Boerma M， Hauer-Jensen M. Preclinical research into basic mechanisms of radiation-induced heart disease. Cardiol Res Pract. 2013；2011：858-862.
关键词：心力衰竭；动物模型；肥厚；
慢性充血性心力衰竭动物模型制作方法主要有心肌缺血型、压力负荷型、容量负荷型和心肌病变型等[1～3]， 这些模型的建立对于研究心力衰竭发展过程中的血流动力学改变、神经内分泌系统、心肌细胞和亚细胞水平的改变提供了重要资料，解决了临床上有关心力衰竭病理生理和发病机制的相关问题。本文根据心衰病因对相关心衰动物模型制备做一简述。
1 心脏瓣膜病心力衰竭动物模型
1.1 主动脉瓣狭窄 （aortic stenosis，AS）
主动脉狭窄的常见原因是动脉粥样硬化和主动脉瓣畸形（主动脉二叶瓣）。主动脉瓣膜僵硬度增加和瓣口面积减少，导致左室射血阻力增加即左室后负荷增加，这种变化需要左室增加压力以推动血流通过减少的主动脉瓣口。其引起的左室肥厚是典型的向心性肥厚，室壁增厚而左室容积不变或缩小。在分子水平，心肌细胞因肌小节增加而肥大，另外心肌内纤维母细胞增殖和局部大量激活的生物活性分子导致细胞外基质沉积增加。
具备人类AS关键特征表现的动物模型应具备以下几点：1）缓慢的逐渐进展的左室-主动脉压力梯度。2）早期表现为左室肥厚，具有心肌细胞横截面积增加、心肌纤维化和正常的射血分数特征。3）中晚期心肌纤维化和舒张功能障碍使得左室充盈压力增加、左房增大、收缩功能下降并出现渐进性心衰症状。
已有报道使用猫、狗、羊和猪通过在主动脉瓣上行主动脉缩窄的方法来制作AS心衰模型。制作的动物模型复制了人类AS的关键特征包括左室-主动脉压力梯度的渐进性增加、代偿的左室重塑，心肌细胞肥大的左室肥厚、代表舒张性心衰证据的心肌基质异常等[4]。例如通过外科手术方式在狗升主动脉放置限制环，2个月后左室重量增加2倍，左室-主动脉压力梯度大于150mmHg[5]。在羊AS模型中，观察到心肌胶原基质合成增加和降解减少，这导致胶原积聚和舒张功能障碍。最常见的AS小型动物模型是大鼠，通过主动脉缩窄方法制作，但由于这种技术应用于小型动物导致突然的左室后负荷增加，可引起急剧血流动力学不稳，射血分数降低和术后早期死亡率的增加[6]。通过减少环扎缩窄的程度可降低死亡率和急剧的左室射血分数的下降。
1.2 二尖瓣关闭不全（mitral insufficiency，MR）
二尖瓣关闭不全是最常见的瓣膜疾病，常见病因包括二尖瓣脱垂、缺血性心脏病导致的乳头肌功能不全、心内膜炎、风湿性疾病、缺血性和心肌病引起的左室扩张导致二尖瓣关闭不全等。病理改变主要是舒张期容量负荷过重。MR左室结构变化根本机制是渐进性发展的容量负荷过重。左室舒张末容量负荷增加导致舒张末和收缩期室壁张力增高，形成特有的离心性左室肥厚。MR的心肌重塑是肌小节串联增加，心肌细胞长度增加而横截面积不变，心肌细胞周围胶原纤维减少。这种细胞和细胞外重塑导致较高的左室顺应性[7]。
复制MR的动物模型应具备以下特征：1）左室容量超负荷、有显著的舒张末容量增加和左室、左房的扩张。2）有较高的EF值。3）离心性左室肥厚、心肌细胞长度增加、心肌基质的丢失和破坏。
通过破坏腱索引起明显MR达到心衰模型的制作，由此制作的MR犬模型出现左室扩张和离心性左室肥厚，心肌细胞长度增加等改变。同AS不同，MR引起的左室肥厚有严重的左室收缩功能失调表现，组织学分析显示胶原基质降解加速。这种心衰动物模型也可被成功用来观察肾素血管紧张素2受体途径在HF进展中的作用[8]。时至今日，啮齿类动脉MR模型尚未有报道。不过通过主动脉瓣膜破坏或主动脉下腔静脉瘘造成左室容量负荷过重的模型已有描述。通过导管技术破坏兔子的主动脉瓣膜导致主动脉返流，产生左室容量超负荷[9]。左室扩张和离心性左室肥厚在数周和数月后发生，伴随有左室充盈压增高和心衰症状出现。另外通过在腹主动脉和下腔静脉建立桥接形成功能性的主动脉下腔静脉瘘也可产生左室容量负荷过重[10]。
2 扩张性心肌病心力衰竭动物模型（dilated cardiomyopathy，DCM）
DCM有原发和继发病因。原发病因仅影响心肌，其与多种基因突变有关，包括细胞骨架，细胞膜，肌原纤维和膜蛋白。继发因素包括冠状动脉疾病、前壁心肌梗塞和长期的高血压，其他原因包括心肌炎，Chagas病，化疗药物、心动过速、自体免疫性疾病、内分泌疾病，酗酒、营养不良、神经肌肉疾病和围产期心肌病等。
DCM病理特征是心室扩张，收缩功能障碍、舒张充盈异常，正常或减少的室壁厚度（病理性心室重塑、离心性肥厚）。DCM的特征性分子变化包括胎儿或肥厚基因出现、局部和全身炎症反应和氧化应激[11]。组织病理学特征是心肌细胞肥大（心肌长度和宽度增加）、间质纤维化、细胞外基质改变、心肌细胞死亡（凋亡、坏死和自我吞噬）和相应的毛细血管稀疏。分子水平表现有钙离子摄取、储存和释放改变，β肾上腺受体功能改变（β受体密度降低和β受体解耦联）和CaMKII信号级联放大的激活等[12]。
DCM动物模型应具备人类该疾病心脏结构特征：左室球形扩张，室壁相对变薄、离心性肥大，左室收缩和舒张功能下降。可通过以下几种方法制作DCM动物模型：1）通过冠状动脉结扎或灌注堵塞冠脉引起心肌梗塞。常用聚苯乙烯栓塞冠状动脉来制作扩张性心肌病心衰动物模型。反复微栓塞10周后就会出现心肌微栓塞及左室扩张收缩功能下降，类似于人类缺血性心肌病的表现，伴随有神经激素的激活、钠尿肽升高，心肌细胞肥大、MMP上调、间质纤维化及β肾上腺素受体下降等。左室重塑和心腔扩张的程度与心梗面积直接相关[13～15]。冷沉淀物损伤是另一种常用的阻断冠脉血流的技术，具有更可靠的损伤面积。2）通过转基因或敲除基因制作心衰动物模型，这些模型可被用来识别DCM形成的原因，并因此推定出其治疗的靶点[16]。3）药物造成心肌毒性损害，DCM表型可通过阿霉素或异丙肾上腺素诱导[17]。这些模型特征表现是心肌细胞凋亡和氧化应激。这种方法局限性在于模型有很大的不确定性，包括毒性反应程度、左室功能失调、心律失常导致死亡、全身的胃肠道的及骨髓的副作用等。4）自发的高血压大鼠也可发展成心衰模型，这种模型可用来确定病因并推定新的治疗手段[18]。5）快速起搏方法制作，通过对狗、猪和羊在心房或心室快速起搏，在3-4周的时间就可以形成逐渐进展的、可靠并且可重复的DCM和慢性心衰模型，并随着起搏停止心衰的症状和体征至少部分可逆转[19]。这种手段可很好的复制出人类DCM机械的、结构的、神经激素和心肌细胞方面的功能改变，被用来验证药理学和基因方面的治疗。局限性在于心肌细胞肥大和纤维化在组织水平不能见到，以及其心肌改变的可逆性也不同于人类DCM心衰特征。 3 高血压心脏病心衰动物模型（hypertension heart disease，HHD）
高血压心脏病是威胁人类健康的常见疾病，对心血管疾病的发病率和死亡率有很大影响。持续的高血压或压力超负荷，导致代偿性的心室肥厚转变为HF。
早期特征表现是向心性肥厚，EF正常，正常或下降的舒张末容积。随着疾病的进展，左室舒张末和收缩末容积增加，射血分数下降，并伴有收缩性心衰的症状和体征。左室室壁僵硬度增加和或舒张功能下降，这与病理学心肌细胞肥大和间质重塑有关，导致左室充盈下降、充盈压增高，诱发心衰症状而没有明显的左室射血分数的下降。在细胞水平，病理性肥大伴随有磷酸酶、活化T细胞信号的激活[20]。
高血压心脏病动物模型应具有的典型特征，包括动脉高血压、左室质量增加、左室几何形状的改变。大型动物左室结构和功能的改变可发展成类似人类的心衰的表现，包括咳嗽、运动耐量下降及腹水。而这些特征在小型动物身上可能不明显。通过外周生化标记物识别相关病理生理过程及疾病严重性，完成对高血压心脏病动物模型的评估。
在过去的几十年中有许多动物模型被用来制作高血压心脏病，通过这些模型研究这种临床疾病的复杂生理过程。这些研究在动物模型中验证了向心性左室肥厚向心衰的转变过程，模型制作方式包括有原发性高血压大鼠、主动脉缩窄及分子基因改变等[21]。
4 限制性心肌病心衰动物模型（restrictive cardiomyopathy，）
限制性心肌病的病因包括结节病、嗜酸性心肌病、心内膜心肌纤维化、硬皮病、放射性纤维化、家族性限制性心肌病、心肌淀粉样变性和血色病等[32]。主要生理特征是心室舒张压明显升高，左室容量正常或下降。组织学上心肌细胞外基质重塑，通过病理蛋白沉积或渐进性纤维化过程导致广泛的心肌细胞死亡。除了铁超负荷引起的心肌病给予离子螯合治疗和淀粉样变性给予干细胞移植治疗的病例外，大多数限制性心肌病病情进展预后不良，诊断后5年生存率不到50%[22]。
限制性心肌病动物模型必须具备的特征：左室室壁僵硬度增加、左室舒张期压力增加、心房扩张。因为心腔僵硬度增加在肥厚性或扩张性心肌病也可以见到，因此无心肌肥厚（心电图电压增加，无心肌细胞肥大而室壁厚度增加）和缺乏左室扩张是限制性心肌病所特有。
因为很多病因都可导致限制性心肌病，因此可能的与之相关动物模型也是不同的。目前常用的限制性心肌病动物模型是啮齿类动物，很少有大的动物模型报道。这些动物模型分为获得性限制性心肌病和家族性心肌病模型。理论上，获得性限制性心肌病动物模型能更好的复制暴露因素和组织异常之间关系；另一方面，家族性限制性心肌病动物模型可通过在转基因小鼠上基因突变制作齿类动物模型，其和临床相关性更加紧密。在啮齿动物制作获得性限制性心肌病中，现有研究已使用单一临床有害暴露因素制作了限制性心肌病的心衰动物模型，包括获得性血色病、放射诱导的心肌病或免疫过敏和细胞移植产生嗜酸性心肌炎等[23]。
5 总结
已知人类心衰是一个复杂的临床综合症，可由很多疾病引起。一方面动物模型可准确的模仿人类典型的心衰临床特征（气短、外周和肺水肿和运动耐量下降等）。但另一方面动物模型的制作是在较单纯遗传背景下完成，不能反应人类疾病的遗传的多样性和复杂性，导致一系列表型来自于单基因病的缺点。由于人类疾病的复杂性，在动物模型中完全模仿人类疾病的特征是很困难。尽管存在这些局限，动物模型对于心力衰竭诊治的发展仍有不可替代的贡献。
参考文献：
[1] Norton GR， Woodiwiss AJ， Gaasch WH， et al. Heart failure in pressure overload hypertrophy. The relative roles of ventricular remodeling and myocardial dysfunction. J Am Coll Cardiol， 2002，39（4）：664～671
[2] Trautner S， Aotorp O， Boesgaard S， et al. Noradrenaline-induced increases in calcium and tension in skeletal muscle conducatance and resistance arteries from rats with post-infarction heart failure[J]. Eur J Pharmacol， 2006，537（3）：143-54
[3] Patten RD， Pourati I， Aronovitz MJ， et al. 17 Beta-estradiol differentia- lly affects left ventricular and cardiomyocyte infarction and pressure overload[J]. J Card Fail， 2008，14（3）： 245-253
[4] Weidemann F，Herrmann S，Stork S，et al.Impact of myocardial fibrosis in patients with symptomatic severe aortic stenosis[J].？Circulation.？2009；？120：577-584.
[5]Krayenbuehl HP，Hess OM，Monrad ES，et al.Left ventricular myocardial structure in aortic valve disease before，intermediate，and late aortic valve replacement[J]. Circulation.1989；79：744-755. [6] Teekakirikul P，Eminaga S，Toka O，et al.Cardiac fibrosis in mice with hypertrophic cardiomyopathy is mediated by non-myocyte proliferation and requires Tgf-β[J]. J Clin Invest.2012；120：3520-3529.
[7] Perry GJ，Wei CC，Hankes GH，et al.AngiotensinⅡreceptor blockade does not improve left ventricular function and remodeling in subacute mitral regurgitation in the dog[J].J Am Coll Cardiol.2009；39：？1374-1379.
[8] Borer JS，Truter S，Herrold EM，et al.Myocardial fibrosis in chronic aortic regurgi- tation：molecular and cellular responses to volume overload？[J]. Circulation. 2002； 105：1837-1842.
[9] Truter SL，Catanzaro DF，Supino PG，et al.Differential expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors and extracellular matrix remodeling in aortic regurgitant hearts[J].Cardiology. 2009；？113-168.
[10] Wei CC，Lucchesi PA，Tallaj J，et al.Cardiac interstitial bradykinin and mast cells modulate pattern of LV remodeling in volume overload in rats[J]. Am J Physiol.2010；285：784-792.
[11]Olson EN，Schneider MD. Sizing up the heart： development redux in disease. Genes Dev.2003；17：1937-1956.
[12] Anderson ME.CaMKⅡ and a failing strategy for growth in heart. J Clin Invest.2014；119：1082-1085.
[13] Wang G， Hamid T， Keith RJ， et al. Cardioprotective and antiapoptotic effects of heme oxygenase-1 in the failing heart[J]. Circulation. 2012；？121：1912-1925.
[14] Dai S， Yuan F， Mu J， et al. Chronic AMD3100 antagonism of SDF-1alpha-CXCR4 exacerbates cardiac dysfunction and remodeling after myocardial infarction[J]. J Mol Cell Cardiol.2012；49：587-597.
[15] Lee ST， White AJ， Matsushita， et al. Intramyocardial injection of autologous cardiospheres or cardiosphere-derived cells preserves function and minimizes adverse ventricular remodeling in pigs with heart failure post-myocardial infarction. J Am Coll Cardiol[J]. 2013；？57：455-465.
[16]Wang QD， Bohlooly YM， Sjoquist PO. Murine models for the study of congestive heart failure： implications for understangding molecular mechanisms and for drug discovery[J]. J Pharmacol Toxicol Methods. 2004；50：163-174.
[17] Shan J， Kushnir A， Betzenhauser MJ. Phosphorylation of the ryanodine receptor mediates the cardiac fight or flight response in mice[J]. J Clin Invest.2012；120： 4388-4398.
[18] Itter G， Jung W， Juretschke P， et al. A model of chronic heart failure in spontaneous hypertensive rats[J]. Lab Anim. 2009；38：138-148.
[19]Kaye DM， Preovolos A， Marshall T， et al. Percutaneous cardiac recirculation- mediated gene transfer of an inhibitory phospholamban peptide reverses advanced heart failure in large animals[J]. J Am Coll Cardiol.2007； 50： 253-260.
[20] Molkentin JD， Lu JR， Antos CL， et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy[J]. Cell. 1998；93：？215-228.
[21] Shapiro BP， Owan TE， Mohammed S， et al. Mineralcorticoid signaling in transition to heart failure with normal ejection fraction[J]. Hypertension. 2010；51：289-295.
[22] Falk RH， Dubrey SW. Amyloid heart disease[J]. Prog Cardiovasc Dis.2013； 52：347-361.
[23] Boerma M， Hauer-Jensen M. Preclinical research into basic mechanisms of radiation-induced heart disease. Cardiol Res Pract. 2013；2011：858-862.