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【摘要】目的 探究卵巢畸胎瘤患者中發生抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎的比例,并将合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者与未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者的临床特征进行总结对比。方法 收集卵巢畸胎瘤患者的临床资料,将其分为合并抗NMDAR脑炎组与未合并抗NMDAR脑炎组,对其临床特征进行对比分析。结果 共收集到168例卵巢畸胎瘤患者,其中14例(8.3%)合并抗NMDAR脑炎;合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄低于未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者[(23.8±5.5)岁 vs. (29.8±9.1)岁,P = 0.016]。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者肿瘤标志物以癌抗原125及血清铁蛋白升高为主,而未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者肿瘤标志物以糖类抗原199升高为主。合并抗NMDAR脑炎与未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者的肿瘤组织均可含有神经组织。结论 卵巢畸胎瘤患者中发生抗NDMAR脑炎的比例不低,对于无明显症状的卵巢畸胎瘤患者,可考虑积极行手术治疗,以降低发生抗NMDAR脑炎的风险。
【关键词】卵巢畸胎瘤;抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎;神经系统副肿瘤综合征;癌抗原125;血清铁蛋白;糖类抗原199
Proportion and clinical features of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in patients with ovarian teratoma in a single center Jiang Huiyun, Huang Shanyu, Li Xiaomao. Department of Gynecology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China Corresponding author, Li Xiaomao, E-mail: lixmao@ mail. sysu. edu. cn
【Abstract】Objective To determine the incidence of anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in patients with ovarian teratoma and to compare the clinical characteristics between ovarian teratoma patients with and without anti-NMDAR encephalitis. Methods Clinical data of ovarian teratoma patients were collected and divided into the anti-NMDAR encephalitis group and non-anti-NMDAR encephalitis group. Clinical characteristics were statistically compared between two groups. Results Among 168 patients with ovarian teratoma, 14 cases (8.3%) were complicated with anti-NMDAR encephalitis. The average age of ovarian teratoma patients complicated with anti-NMDAR encephalitis was significantly younger than that of their counterparts without anti-NMDAR encephalitis ((23.8±5.5) years old vs. (29.8±9.1) years old, P = 0.016). Cancer antigen 125 (CA125) and serum ferritin levels were above the normal range in most ovarian teratoma patients complicated with anti-NMDAR encephalitis, and carbohydrate antigen 199 (CA199) level was elevated in those without anti-NMDAR encephalitis. Pathological results revealed that nervous tissues could be detected in the tumor tissues in two groups. Conclusions The proportion of anti-NDMAR encephalitis in ovarian teratoma patients is relatively high. For ovarian teratoma patients without significant symptoms, surgery can be actively considered to reduce the risk of anti-NMDAR encephalitis.
【Key words】Ovarian teratoma;Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis;Paraneoplastic syndrome of the nervous system;Cancer antigen 125;Serum ferritin;Carbohydrate antigen 199 卵巢畸胎瘤为最常见的生殖细胞肿瘤,由多胚层组织构成,来源于原始生殖细胞,占卵巢肿瘤约20% ~ 40%,多发生于年轻妇女及幼女。神经系统副肿瘤综合征(NPS)指肿瘤发生发展过程中神经系统受累而产生的一系列临床症状,其发病机制与自身免疫相关,发病率可因肿瘤的类型和部位而异,多见于小细胞肺癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤等[1]。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎属于一类NPS,其发生发展与卵巢畸胎瘤密切相关[2]。自2007年Dalmau等首次报道以来,国内外关于NMDAR脑炎的报道逐渐增多[3]。然而,目前卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的比例尚不明确。本研究收集卵巢畸胎瘤患者的临床资料,分析其合并抗NMDAR脑炎的比例,并对其临床特征进行总结,旨在为卵巢畸胎瘤患者的管理提供更为全面的信息。
对象与方法
一、研究对象
收集2014年1月至2020年5月在中山大学附属第三医院就诊的卵巢畸胎瘤患者共168例,其中14例为合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者。纳入标准:术前妇科超声检查提示附件区包块,考虑卵巢畸胎瘤可能性大;手术病理结果提示卵巢畸胎瘤。抗NMDAR脑炎诊断标准:①急性或亚急性起病,具备1种或多种神经与精神症状;②脑脊液白细胞增多(>5×106/L),和(或)头颅MRI提示脑炎改变,和(或)脑电图提示脑炎改变;③血清和(或)脑脊液抗NMDAR脑炎抗体检测阳性[4]。排除标准:①合并其他卵巢良恶性肿瘤;②合并其他自身免疫性疾病。本研究已获中山大学附属第三医院医学伦理委员会审批通过(批件号[2017]2-198)。
二、观察指标
收集所有患者年龄、既往史、临床症状、术前辅助检查(包括血清肿瘤标志物和影像学检查)、治疗情况、手术方式、术后病理结果,将患者分为合并抗NMDAR脑炎组、未合并抗NMDAR脑炎组,分析2组的上述观察指标。合并抗NMDAR脑炎组患者采用改良RANKIN量表(mRS)评分对神经精神症状进行评估,mRS评分减少1分及以上视为临床症状缓解[5]。
三、统计学处理
使用SPSS 24.0对数据进行统计分析。计量资料中符合正态分布的数据以表示,组间比较采用独立样本t检验;计量资料中不符合正态分布的数据采用M(P25,P75)描述,组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率或构成比表示,组间比较采用Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的一般资料分析
共收集168例卵巢畸胎瘤患者,其中14例(8.3%)为合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,154例(91.7%)为未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄为(23.8±5.5)岁,未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄为(29.8±9.1)岁,组间比较差异有统计学意义(t = 2.429,P = 0.016)。
二、卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎的临床症状分析
1. 神经精神症状
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,8例(57.1%)首发症状为精神行为异常,6例(42.9%)首发症状为癫痫。主要临床表现可归纳为7类,精神行为异常、癫痫、意识障碍、自主神经功能障碍、运动障碍、中枢性低通气综合征、记忆力障碍出现的比例分别为100.0%(14/14)、71.4%(10/14)、64.3%(9/14)、57.1%(8/14)、57.1%(8/14)、42.9%(6/14)、7.1%(1/14)。154例未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者无明显神经精神症状。
2. 妇科症状
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,无妇科相关症状,均为首发神经精神相关症状,确诊为抗NMDAR脑炎后,行肿瘤筛查发现卵巢畸胎瘤。154例未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,106例(68.9%)患者无任何症状,因常规彩色多普勒超声(彩超)检查发现附件区包块;36例(23.4%)患者表现为下腹痛,术中诊断考虑患侧卵巢囊肿蒂扭转;3例(1.9%)患者表现为下腹痛,术中诊断考虑卵巢囊肿破裂;5例(3.2%)患者下腹痛伴发热,结合术中情况及术后病理考虑卵巢囊肿伴感染;4例(2.6%)患者表现为腹胀。
3. 辅助检查
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均为单侧卵巢畸胎瘤,肿瘤直径38.0(30.0,71.0)mm。未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,144例(93.5%)患者为单侧卵巢畸胎瘤,10例(6.5%)为双侧卵巢畸胎瘤,肿瘤直径61.0(42.0,86.3)mm。未合并抗NMDAR脑炎患者的卵巢畸胎瘤直径大于合并抗NMDAR脑炎患者(Z = 2.009,P = 0.044),见表1。
肿瘤标志物方面,14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,8例(57.1%)患者癌抗原125(CA125)升高,数值范围为35.9 ~ 188.2 kU/L;6例(42.9%)患者血清铁蛋白升高,数值范围为369.5 ~ 1864.2 μg/L;3例(21.4%)患者甲胎蛋白升高,数值范围为9.1 ~ 34.9 μg/L;2例(14.3%)患者糖类抗原199(CA199)升高,数值范围为39.2 ~ 892.8 kU/L。未合并抗NDMAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,54例(35.1%)患者CA199升高,数值范围为36.6 ~ 1254.9 kU/L;26例(16.9%)患者CA125升高,数值范围为35.2 ~ 598.4 kU/L;2例(1.3%)患者甲胎蛋白升高,数值范围为8.3 ~ 51.9 kU/L,见表1。 4. 治疗
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,在确诊抗NMDAR脑炎后,即行免疫治疗。11例患者仅接受一线免疫治疗方案,其中7例予肾上腺皮质激素(激素)治疗,3例予激素结合Ig冲击方案,1例予激素、Ig冲击及血浆置换。另外3例患者在一线免疫治疗的基础上,加用二线免疫治疗药物利妥昔单抗。14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手术治疗,其中8例患者术后1个月内神经精神症状缓解。154例未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手术治疗,术后无特殊。
5. 术后病理结果
术后病理结果显示,合并抗NMDAR脑炎患者中85.7%(12/14)为成熟性畸胎瘤,14.3%(2/14)为未成熟性畸胎瘤;未合并抗NMDAR脑炎组患者全部病理类型为成熟性畸胎瘤。42.9%(6/14)合并抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤组织中含有神经组织成分,22.7%(35/154)未合并抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤组织中含有神经组织成分,两者比较差异无统计学意义(P = 0.109)。
讨论
抗NMDAR脑炎作为一类畸胎瘤相关的神经系统副肿瘤综合征,属于自身免疫性脑炎,病情严重,进展速度快,可在短时间内导致患者意识障碍及中枢性低通气综合征,现已引起国内外神经内科及精神科医师的重视。目前研究认为,卵巢畸胎瘤异位表达NMDAR抗原,触发机体异常免疫反应,从而引发抗NMDAR脑炎[2]。除合并抗NMDAR脑炎患者外,未合并抗NMDAR脑炎的患者畸胎瘤组织中亦同样异位表达NMDAR抗原[7]。然而,现国内尚无研究统计卵巢畸胎瘤患者中抗NMDAR脑炎的发生率。
本研究显示,卵巢畸胎瘤患者中,约8.3%患者合并抗NMDAR脑炎,所占比例不低,考虑到尚无手段筛查卵巢畸胎瘤触发抗NMDAR脑炎的时机,且抗NMDAR脑炎具有一定的致死和致残性,因此,对于无明显症状的卵巢畸胎瘤患者,可考虑积极行手术治疗。另外,本研究中合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者发病年龄低于未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,该差异可能与国内年轻未婚女性行常规妇科体检的意识低相关。抗NMDAR脑炎好发于年轻女性,合并抗NMDAR脑炎的畸胎瘤患者多以神经精神症状起病,进一步筛查发现卵巢畸胎瘤;而未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者大多无临床症状,由常规彩超体检发现畸胎瘤,而目前国内年轻未婚女性行常规妇科体检的比例仍较低。
肿瘤标志物方面,CA199是国际上常用的成熟性畸胎瘤确诊标志物,其阳性率约45.83% ~ 59%[7-8]。本研究未合并抗NMDAR脑炎患者中,约35.1%患者CA199升高,略低于上述研究报道数据。而合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,以CA125和血清铁蛋白标志物升高为主。近年来,文献报道在自身免疫性疾病中可出现血清CA125水平升高,如SLE、干燥综合征、类风湿关节炎等[9-11]。血清铁蛋白是体内铁的主要储存蛋白,临床上血清铁蛋白降低主要用于诊断缺铁性贫血。干细胞、巨噬细胞均可分泌血清铁蛋白。研究表明,血清铁蛋白水平升高与多种自身免疫性疾病活动性相关[12-13]。
本研究显示,合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,约85.7%为成熟性畸胎瘤,与国内外研究结果相符[14]。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,仅42.9%畸胎瘤中含有神经组织,提示神经组织不是畸胎瘤异位表达NMDAR抗原的唯一来源。Clark等(2014年) 通过免疫组织化学染色发现,卵巢畸胎瘤中的鳞状上皮组织内亦可表达NMDAR抗原,但由于病例数较少,仍需大量的临床病理标本进一步验证。
综上所述,卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的比例不低,对于无症状的卵巢畸胎瘤患者,可考虑积极行手术治疗以预防抗NMDAR脑炎的发生,希望本研究的结果能引起妇产科医师的关注与重视。但由于本研究对象仅限于单一医疗机构,病例来源及数量有限,期待日后更大范围的研究来阐明中国人群中卵巢畸胎瘤患者发生抗NMDAR脑炎的概率。
參考文献
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(收稿日期:2021-01-04)
(本文編辑:林燕薇)
【关键词】卵巢畸胎瘤;抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎;神经系统副肿瘤综合征;癌抗原125;血清铁蛋白;糖类抗原199
Proportion and clinical features of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in patients with ovarian teratoma in a single center Jiang Huiyun, Huang Shanyu, Li Xiaomao. Department of Gynecology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China Corresponding author, Li Xiaomao, E-mail: lixmao@ mail. sysu. edu. cn
【Abstract】Objective To determine the incidence of anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in patients with ovarian teratoma and to compare the clinical characteristics between ovarian teratoma patients with and without anti-NMDAR encephalitis. Methods Clinical data of ovarian teratoma patients were collected and divided into the anti-NMDAR encephalitis group and non-anti-NMDAR encephalitis group. Clinical characteristics were statistically compared between two groups. Results Among 168 patients with ovarian teratoma, 14 cases (8.3%) were complicated with anti-NMDAR encephalitis. The average age of ovarian teratoma patients complicated with anti-NMDAR encephalitis was significantly younger than that of their counterparts without anti-NMDAR encephalitis ((23.8±5.5) years old vs. (29.8±9.1) years old, P = 0.016). Cancer antigen 125 (CA125) and serum ferritin levels were above the normal range in most ovarian teratoma patients complicated with anti-NMDAR encephalitis, and carbohydrate antigen 199 (CA199) level was elevated in those without anti-NMDAR encephalitis. Pathological results revealed that nervous tissues could be detected in the tumor tissues in two groups. Conclusions The proportion of anti-NDMAR encephalitis in ovarian teratoma patients is relatively high. For ovarian teratoma patients without significant symptoms, surgery can be actively considered to reduce the risk of anti-NMDAR encephalitis.
【Key words】Ovarian teratoma;Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis;Paraneoplastic syndrome of the nervous system;Cancer antigen 125;Serum ferritin;Carbohydrate antigen 199 卵巢畸胎瘤为最常见的生殖细胞肿瘤,由多胚层组织构成,来源于原始生殖细胞,占卵巢肿瘤约20% ~ 40%,多发生于年轻妇女及幼女。神经系统副肿瘤综合征(NPS)指肿瘤发生发展过程中神经系统受累而产生的一系列临床症状,其发病机制与自身免疫相关,发病率可因肿瘤的类型和部位而异,多见于小细胞肺癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤等[1]。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎属于一类NPS,其发生发展与卵巢畸胎瘤密切相关[2]。自2007年Dalmau等首次报道以来,国内外关于NMDAR脑炎的报道逐渐增多[3]。然而,目前卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的比例尚不明确。本研究收集卵巢畸胎瘤患者的临床资料,分析其合并抗NMDAR脑炎的比例,并对其临床特征进行总结,旨在为卵巢畸胎瘤患者的管理提供更为全面的信息。
对象与方法
一、研究对象
收集2014年1月至2020年5月在中山大学附属第三医院就诊的卵巢畸胎瘤患者共168例,其中14例为合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者。纳入标准:术前妇科超声检查提示附件区包块,考虑卵巢畸胎瘤可能性大;手术病理结果提示卵巢畸胎瘤。抗NMDAR脑炎诊断标准:①急性或亚急性起病,具备1种或多种神经与精神症状;②脑脊液白细胞增多(>5×106/L),和(或)头颅MRI提示脑炎改变,和(或)脑电图提示脑炎改变;③血清和(或)脑脊液抗NMDAR脑炎抗体检测阳性[4]。排除标准:①合并其他卵巢良恶性肿瘤;②合并其他自身免疫性疾病。本研究已获中山大学附属第三医院医学伦理委员会审批通过(批件号[2017]2-198)。
二、观察指标
收集所有患者年龄、既往史、临床症状、术前辅助检查(包括血清肿瘤标志物和影像学检查)、治疗情况、手术方式、术后病理结果,将患者分为合并抗NMDAR脑炎组、未合并抗NMDAR脑炎组,分析2组的上述观察指标。合并抗NMDAR脑炎组患者采用改良RANKIN量表(mRS)评分对神经精神症状进行评估,mRS评分减少1分及以上视为临床症状缓解[5]。
三、统计学处理
使用SPSS 24.0对数据进行统计分析。计量资料中符合正态分布的数据以表示,组间比较采用独立样本t检验;计量资料中不符合正态分布的数据采用M(P25,P75)描述,组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率或构成比表示,组间比较采用Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的一般资料分析
共收集168例卵巢畸胎瘤患者,其中14例(8.3%)为合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,154例(91.7%)为未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄为(23.8±5.5)岁,未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄为(29.8±9.1)岁,组间比较差异有统计学意义(t = 2.429,P = 0.016)。
二、卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎的临床症状分析
1. 神经精神症状
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,8例(57.1%)首发症状为精神行为异常,6例(42.9%)首发症状为癫痫。主要临床表现可归纳为7类,精神行为异常、癫痫、意识障碍、自主神经功能障碍、运动障碍、中枢性低通气综合征、记忆力障碍出现的比例分别为100.0%(14/14)、71.4%(10/14)、64.3%(9/14)、57.1%(8/14)、57.1%(8/14)、42.9%(6/14)、7.1%(1/14)。154例未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者无明显神经精神症状。
2. 妇科症状
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,无妇科相关症状,均为首发神经精神相关症状,确诊为抗NMDAR脑炎后,行肿瘤筛查发现卵巢畸胎瘤。154例未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,106例(68.9%)患者无任何症状,因常规彩色多普勒超声(彩超)检查发现附件区包块;36例(23.4%)患者表现为下腹痛,术中诊断考虑患侧卵巢囊肿蒂扭转;3例(1.9%)患者表现为下腹痛,术中诊断考虑卵巢囊肿破裂;5例(3.2%)患者下腹痛伴发热,结合术中情况及术后病理考虑卵巢囊肿伴感染;4例(2.6%)患者表现为腹胀。
3. 辅助检查
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均为单侧卵巢畸胎瘤,肿瘤直径38.0(30.0,71.0)mm。未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,144例(93.5%)患者为单侧卵巢畸胎瘤,10例(6.5%)为双侧卵巢畸胎瘤,肿瘤直径61.0(42.0,86.3)mm。未合并抗NMDAR脑炎患者的卵巢畸胎瘤直径大于合并抗NMDAR脑炎患者(Z = 2.009,P = 0.044),见表1。
肿瘤标志物方面,14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,8例(57.1%)患者癌抗原125(CA125)升高,数值范围为35.9 ~ 188.2 kU/L;6例(42.9%)患者血清铁蛋白升高,数值范围为369.5 ~ 1864.2 μg/L;3例(21.4%)患者甲胎蛋白升高,数值范围为9.1 ~ 34.9 μg/L;2例(14.3%)患者糖类抗原199(CA199)升高,数值范围为39.2 ~ 892.8 kU/L。未合并抗NDMAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,54例(35.1%)患者CA199升高,数值范围为36.6 ~ 1254.9 kU/L;26例(16.9%)患者CA125升高,数值范围为35.2 ~ 598.4 kU/L;2例(1.3%)患者甲胎蛋白升高,数值范围为8.3 ~ 51.9 kU/L,见表1。 4. 治疗
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,在确诊抗NMDAR脑炎后,即行免疫治疗。11例患者仅接受一线免疫治疗方案,其中7例予肾上腺皮质激素(激素)治疗,3例予激素结合Ig冲击方案,1例予激素、Ig冲击及血浆置换。另外3例患者在一线免疫治疗的基础上,加用二线免疫治疗药物利妥昔单抗。14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手术治疗,其中8例患者术后1个月内神经精神症状缓解。154例未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手术治疗,术后无特殊。
5. 术后病理结果
术后病理结果显示,合并抗NMDAR脑炎患者中85.7%(12/14)为成熟性畸胎瘤,14.3%(2/14)为未成熟性畸胎瘤;未合并抗NMDAR脑炎组患者全部病理类型为成熟性畸胎瘤。42.9%(6/14)合并抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤组织中含有神经组织成分,22.7%(35/154)未合并抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤组织中含有神经组织成分,两者比较差异无统计学意义(P = 0.109)。
讨论
抗NMDAR脑炎作为一类畸胎瘤相关的神经系统副肿瘤综合征,属于自身免疫性脑炎,病情严重,进展速度快,可在短时间内导致患者意识障碍及中枢性低通气综合征,现已引起国内外神经内科及精神科医师的重视。目前研究认为,卵巢畸胎瘤异位表达NMDAR抗原,触发机体异常免疫反应,从而引发抗NMDAR脑炎[2]。除合并抗NMDAR脑炎患者外,未合并抗NMDAR脑炎的患者畸胎瘤组织中亦同样异位表达NMDAR抗原[7]。然而,现国内尚无研究统计卵巢畸胎瘤患者中抗NMDAR脑炎的发生率。
本研究显示,卵巢畸胎瘤患者中,约8.3%患者合并抗NMDAR脑炎,所占比例不低,考虑到尚无手段筛查卵巢畸胎瘤触发抗NMDAR脑炎的时机,且抗NMDAR脑炎具有一定的致死和致残性,因此,对于无明显症状的卵巢畸胎瘤患者,可考虑积极行手术治疗。另外,本研究中合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者发病年龄低于未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,该差异可能与国内年轻未婚女性行常规妇科体检的意识低相关。抗NMDAR脑炎好发于年轻女性,合并抗NMDAR脑炎的畸胎瘤患者多以神经精神症状起病,进一步筛查发现卵巢畸胎瘤;而未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者大多无临床症状,由常规彩超体检发现畸胎瘤,而目前国内年轻未婚女性行常规妇科体检的比例仍较低。
肿瘤标志物方面,CA199是国际上常用的成熟性畸胎瘤确诊标志物,其阳性率约45.83% ~ 59%[7-8]。本研究未合并抗NMDAR脑炎患者中,约35.1%患者CA199升高,略低于上述研究报道数据。而合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,以CA125和血清铁蛋白标志物升高为主。近年来,文献报道在自身免疫性疾病中可出现血清CA125水平升高,如SLE、干燥综合征、类风湿关节炎等[9-11]。血清铁蛋白是体内铁的主要储存蛋白,临床上血清铁蛋白降低主要用于诊断缺铁性贫血。干细胞、巨噬细胞均可分泌血清铁蛋白。研究表明,血清铁蛋白水平升高与多种自身免疫性疾病活动性相关[12-13]。
本研究显示,合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,约85.7%为成熟性畸胎瘤,与国内外研究结果相符[14]。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,仅42.9%畸胎瘤中含有神经组织,提示神经组织不是畸胎瘤异位表达NMDAR抗原的唯一来源。Clark等(2014年) 通过免疫组织化学染色发现,卵巢畸胎瘤中的鳞状上皮组织内亦可表达NMDAR抗原,但由于病例数较少,仍需大量的临床病理标本进一步验证。
综上所述,卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的比例不低,对于无症状的卵巢畸胎瘤患者,可考虑积极行手术治疗以预防抗NMDAR脑炎的发生,希望本研究的结果能引起妇产科医师的关注与重视。但由于本研究对象仅限于单一医疗机构,病例来源及数量有限,期待日后更大范围的研究来阐明中国人群中卵巢畸胎瘤患者发生抗NMDAR脑炎的概率。
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(收稿日期:2021-01-04)
(本文編辑:林燕薇)